てんかんとてんかん発作 - 症状

てんかん発作は、突然の定型的な発作であり、運動、感覚機能、行動、または意識の変化を特徴とし、脳内のニューロンの異常な電気放電を伴います。てんかんは、自発的な発作が繰り返し起こることを特徴とする疾患です。したがって、てんかん発作は単発のエピソードであるのに対し、てんかんは病気です。単発の発作だけではてんかんと診断することはできません。また、アルコール離脱や脳腫瘍などの誘発因子によって引き起こされた一連の発作も診断できません。てんかんと診断するには、発作が自発的かつ反復的であることが必要です。

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てんかん発作の症状

てんかん発作の症状はいくつかの要因に依存しますが、最も重要なのは、病的な電気放電が発生する脳領域の局在です。運動と感覚を制御する皮質領域は帯状で、前頭葉と頭頂葉の境界に沿って位置しています。運動を制御する部分は前頭葉（前頭葉の投射）に位置し、体性感覚求心性の知覚を確保する部分はより尾側（頭頂葉の投射）にあります。この領域の上部から外側下方に移動すると、体幹、腕の近位部、手、指、顔、唇を表す領域が順番に位置します。舌を表す領域は、この運動感覚帯のより外側下方に位置します。発作中のてんかん性興奮はこの領域に沿って広がり、数秒から数分かけて各筋群を順次活性化します（ジャクソン行進）。ブローカの運動言語野は通常、左前頭葉の運動野の前方に位置し、ウェルニッケの言語理解野は頭頂側頭葉に位置する。視覚知覚は後頭葉後極によって担われている。これらの領域における局所性てんかん活動は、対応する機能の障害、または対応する知覚側面の歪みを引き起こす。

深側頭葉は、てんかん発作の発生に特に重要な脳領域です。側頭葉には、脳の中で最もてんかん発作が誘発されやすい構造である扁桃体と海馬が含まれており、成人のてんかんの発症に最も深く関与しています。そのため、感情や記憶過程の制御に関与する扁桃体と海馬は、てんかんの外科治療において重要な標的となります。

前頭皮質で病的な電気放電が発生すると、患者は運動発作を経験します。感覚皮質で発生すると、病的な感覚知覚が、視覚皮質で発生すると、閃光や基本的な視覚感覚が起こります。側頭葉の深部構造で発生する発作は、活動の停止、記憶過程の停止、意識の消失、そして自動症の出現として現れます。てんかん活動が脳の全領域に広がると、典型的な全般性強直間代発作が起こり、意識喪失、体幹の緊張、四肢のけいれんが起こります。

てんかん発作は、脳内の電気化学的異常によって引き起こされます。ニューロンは隣接する細胞を活性化するか抑制するかのいずれかの作用をするため、ほとんどのてんかん症候群は、これら2つの作用の不均衡によって引き起こされます。脳内のほぼすべての神経伝達物質と神経調節物質がてんかんの病態に関与していると考えられますが、グルタミン酸とGABAは特に重要な役割を果たします。前者は脳内の主要な興奮性メディエーターであり、後者は脳内の主要な抑制性メディエーターだからです。一部の抗てんかん薬の作用機序は、グルタミン酸作動性興奮性伝達の阻害に関連しています。グルタミン酸作動性伝達の阻害は発作の消失につながりますが、同時に多くの望ましくない副作用を引き起こす可能性があり、これらの薬剤の使用が制限される可能性があります。最も強力な抑制性メディエーターであるGABAも抗てんかん薬の標的となり得、同様の作用を持つ多くの薬剤がてんかん治療薬として承認されています。

てんかん発作が中枢神経系全体の機能不全によるものか、それとも限られたニューロン群の機能不全によるものかについては、長年にわたり活発な議論が交わされてきました。しかしながら、この疾患の全身的性質を示すデータの方が説得力があります。発作の病態形成には、脳の解剖学的、生理学的、神経化学的資源が関与しており、これらの資源がてんかん焦点から過剰な過同期性ニューロン放電の拡散を促し、細胞内記録において発作性脱分極シフト（PDS）が検出されます。

脳内の抑制性作用は、特定の因子に対して選択的な感受性を示します。抑制環は、相互に連結した介在ニューロンによって形成される多シナプス構造であり、GABAなどの抑制性神経伝達物質を使用します。これらの経路は、興奮性単シナプス経路よりも病的な影響（低酸素症、低血糖症、機械的外傷など）に対してより敏感です。興奮性シナプスが正常に機能し、抑制性シナプスが正常に機能しない場合、発作が発生します。損傷が重度で、抑制性シナプスだけでなく興奮性系も影響を受けると、発作は停止し、昏睡または死に至ります。

脳におけるニューロン抑制は単一のプロセスではなく、階層的なプロセスです。GABA受容体によって生成される抑制性シナプス後電位（IPSP）は、その最も重要な部分です。既に述べたように、この受容体は損傷やペニシリン、ピクロトキシン、ビククリンなどのGABA受容体拮抗薬に対して選択的な感受性を示します。一部のニューロンにもGABA受容体があり、その作動薬として鎮痙薬のバクロフェンがあります。いくつかのGABA受容体拮抗薬が開発されていますが、臨床現場で使用されているものはありません。GABA受容体は、棘波欠神てんかんの脳波の特徴の一つである波の生成に特に重要であると考えられています。第3レベルの抑制は、カルシウム依存性カリウムチャネルによって形成され、バースト後過分極を媒介します。細胞内カルシウム濃度の上昇はカリウムチャネルを活性化し、カリウムを細胞から放出することで、200～500ms持続する過分極を引き起こします。第4段階の抑制は、ATPをエネルギー源とする代謝ポンプの活性化によってもたらされます。これらのポンプは、細胞内のナトリウムイオン3個を細胞外のカリウムイオン2個と交換し、細胞内の負電荷を増加させます。これらのポンプは強力なニューロン放電によって活性化され、平衡状態に特徴的なイオンバランスを回復させる役割を果たしますが、細胞の過分極を長時間引き起こし、数分間持続することがあります。この階層構造の存在は重要です。なぜなら、これらの抑制プロセスの1つが阻害されても、過度の興奮から脳を保護する他のメカニズムが排除されるわけではないからです。

欠神発作（小発作）は、抑制作用の弱化によって発作が生じるという規則の例外です。欠神発作は、抑制の亢進または過剰同期によって生じる可能性が高いためです。そのため、欠神発作は、他の種類の発作で観察される不随意、過剰、または自動的な行動ではなく、行動活動の欠如によって特徴付けられます。

欠神発作の間、脳波はスパイクと波の反復パターンを記録します。このパターンを維持するには、3つの力が必要です。スパイクを生成する興奮性刺激、波を生成する抑制性刺激、そしてリズムを維持するペースメーカーです。スパイクはグルタミン酸を介したEPSP（興奮性シナプス後電位）、波はGABAを介したIPSP、リズムは視床核のカルシウムチャネルの活動変化に起因すると考えられています。これらの考えは、欠神発作の治療法を模索する基盤となります。

ほとんどの発作が自然に終結する理由については、単純な説明は不可能です。なぜなら、ニューロンの発火能力は発作終了後も持続するからです。発作終結を前もって決定づける特殊な発作後状態の発生は、代謝ポンプの機能と脳灌流の低下（神経回路の活動低下につながると考えられます）に関連するニューロンの過分極など、いくつかの要因が考えられます。発作放電による神経伝達物質や神経調節物質の過剰放出も、発作後状態の発生に寄与している可能性があります。例えば、オピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンは、電気ショック発作後の昏睡状態のラットにおいて覚醒作用を示すことから、発作中に放出される内因性オピオイドペプチドは、発作後の脳機能を抑制すると考えられています。さらに、発作中に放出されるアデノシンはアデノシンA1受容体を活性化し、その後の興奮性シナプス伝達を部分的に阻害する可能性があります。脳内の血管やニューロンの状態に影響を与えるセカンドメッセンジャーである一酸化窒素も、発作後状態の発症に影響を与える可能性があります。

発作後状態の発生に関わる生理学的メカニズムは、てんかん発作の終結に極めて重要ですが、同時に、発作後障害を引き起こす可能性もあり、患者によっては発作そのものよりも生活活動に大きな支障をきたすことがあります。この点において、発作後状態の持続時間を短縮することを目的とした治療法の開発は重要です。

てんかんは反復性発作を特徴とするため、この疾患のメカニズムを完全に説明するには、発作の根底にある脳の慢性的な変化を考慮に入れる必要があります。反復性発作は、周産期低酸素症、外傷性脳損傷、脳内出血、虚血性脳卒中など、様々な脳障害によって引き起こされる可能性があります。発作は脳損傷後すぐに起こることは少なく、数週間、数ヶ月、あるいは数年後に起こることもあります。脳構造の慢性的な過興奮性の発生につながる損傷後の脳の変化については、いくつかの研究で検討されています。このプロセスを研究するための有用なモデルとして、カイニン酸（比較的選択的な神経毒）または過剰な電気刺激による化学的処理を施した海馬が挙げられます。これらの処理は、一部のニューロンの選択的な喪失を引き起こします。細胞死は、他のニューロンの軸索の発芽を引き起こし、求心路遮断された細胞と接触します。同様のプロセスが運動単位でも起こり、線維束性収縮を引き起こします。この観点から見ると、一部の発作はニューロンの再編成によって引き起こされる一種の「脳の線維束性収縮」とみなすことができます。このような再編成の目的は、もちろん発作を引き起こすことではなく、ニューロン回路の完全性を回復することです。その代償として、ニューロンの興奮性が高まります。

てんかん発作は脳の単一の領域で発生するのではなく、相互作用するニューロンが異常なネットワークのように振る舞う円環の中で発生することが知られています。しかしながら、脳の特定の領域を切除することで、一部の種類の発作を止めることができます。このような手術による治療効果のメカニズムは、電話線を切断し、たとえ通話相手が遠く離れていても会話を中断させるのと似ています。

てんかん発作の発生には、特定の脳領域が特に重要であると考えられる。非特異的な視床核、特に視床網状核は棘波欠神の発生に重要であり、内側側頭葉に位置する海馬と扁桃体は複雑部分発作の発生に重要である。ラット、ネコ、霊長類では、梨状前皮質が側頭葉発作の原因であることが知られている。ラットでは、黒質網状部がてんかん活動の拡散と一般化を促進する。ヒトでは、大脳皮質がてんかん発作の発生に最も重要な構造である。焦点発作は通常、内側側頭葉の新皮質または古代皮質（古皮質および古皮質）の損傷または機能不全によって生じる。発作の主な症状は大脳新皮質に関連していますが、皮質下系も発作の発症に関与しています。ただし、発作の発達に関与する構造と経路は正確にはわかっていません。

基礎研究は、てんかん、特に焦点発作の発症メカニズムに関する従来の考え方に変化をもたらしつつあります。しかしながら、全般発作の発症メカニズムにどのようなシステムが関与しているのか、発作はどのように始まりどのように終結するのか、脳損傷後にてんかん焦点の形成に至る過程は何か、発作発症に対する遺伝的素因はどのような役割を果たすのか、ある種のてんかんと脳発達の特定の段階との関連はなぜ説明できるのか、異常な電気的興奮性が様々なタイプの発作に現れるのはなぜかなど、多くの疑問が未解明のまま残されています。

てんかん発作の分類

発作は、基本的な原則ではなく、主に専門家の委員会によって開発された用語の合意に基づいて分類されるため、てんかんに関する知識が増えるにつれて、分類体系は間違いなく変化します。

てんかん発作は、大きく分けて部分発作（焦点性発作）と全般発作の2種類に分けられます。部分発作は脳の限られた領域で発生し、手足や顔面のけいれん、感覚障害、さらには記憶障害（側頭葉発作など）といった局所症状を引き起こします。全般発作は、脳全体が関与する発作です。一部の専門家は、これらの発作は脳深部構造で発生し、皮質表面に広く投影され、脳の様々な部位の機能不全の結果としてほぼ同時に発生すると考えていますが、全般発作の発生メカニズムは未だ解明されていません。

部分てんかん発作は、単純部分発作（意識や記憶の喪失を伴わない）と複雑部分発作（意識や記憶の喪失を伴う）に分けられます。単純部分発作は、ピクピクとした動き、病的な感覚、視覚、聴覚、嗅覚、知覚の歪みといった症状として現れます。てんかん活動が自律神経系にまで及ぶと、衝動的な感覚や吐き気といった症状が現れます。いずれの単純部分発作においても、患者は意識を保ち、自分に起こった出来事をすべて記憶しています。患者が混乱したり、発作中に何が起こったのか思い出せない場合は、複雑部分発作と定義されます。

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てんかん発作の国際分類（簡易版）

部分てんかん発作（脳の限られた領域で発生する）

• 単純（意識や記憶に障害がない）
  • 感覚的な
  • モーター
  • 感覚運動
  • 精神的なもの（病的な考えや知覚の変化）
  • 自律神経症状（温感、吐き気、発汗など）
• 複雑性（意識または記憶障害を伴う）
  • オーラ（前兆）あり、またはオーラなし
  • 自動性の有無にかかわらず
• 二次的に一般化された

全般性てんかん発作（脳の広い領域で発生する）

• 欠席（小発作）
• 強直間代性発作（グランモール）
• 脱力発作（ドロップ発作）
• ミオクローヌス

分類不能なてんかん発作

複雑部分発作は、これまで精神運動性発作、側頭葉性発作、または辺縁性発作に分類されてきました。複雑部分発作は、発作の前兆である前兆から始まることがあります。前兆には、しばしば「既視感」、吐き気、熱感、体が這うような感覚、知覚の歪みなどが含まれます。しかし、複雑部分発作の患者の約半数は、前兆を覚えていません。複雑部分発作中、患者はしばしば自動的に行動します。例えば、手探り、唇を舐める、衣服を脱ぐ、目的もなく歩き回る、意味のない言葉を繰り返すなどです。このような意味のない行動は自動症と呼ばれ、複雑部分発作の患者の75%に認められます。

全般発作はいくつかのカテゴリーに分けられます。欠神発作（以前は小発作と呼ばれていました）は、通常、小児期に発症します。欠神発作は、短時間の意識消失発作で、凝視、まぶたの痙攣、またはうなずきを伴います。欠神発作は、同じく凝視を伴う複雑部分発作との区別が難しい場合がありますが、欠神発作は通常、複雑部分発作よりも持続時間が短く、意識の回復が速いのが特徴です。これらの発作の鑑別診断には、脳波検査（下記参照）が有用です。

全般性強直間代性てんかん発作（以前は大発作と呼ばれていました）は、突然の意識消失と体幹および四肢の強直性緊張から始まり、続いて四肢の間代性リズミカルなけいれんが起こります。呼吸筋の収縮と声帯の閉鎖により、患者は悲鳴を上げます。発作は通常1～3分持続し、その後、無気力、眠気、錯乱を特徴とする発作後状態（発作後期）に移行し、数時間続くことがあります。発作後期は、どの発作の後にも起こり得ます。

てんかん活動は特定の領域から始まり、脳全体に広がり、全般性強直間代発作を引き起こすことがあります。真の（一次性全般化）大発作と二次性全般化を伴う部分発作を区別することが重要です。これらの2種類の発作には異なる抗てんかん薬が必要となる場合があるためです。さらに、二次性全般化強直間代発作は外科的治療が適応となりますが、一次性全般化強直間代発作は明らかな発生源（てんかん焦点）がないため、外科的治療は適応となりません。

脱力発作は通常、脳損傷後に発生します。脱力発作中は、筋緊張が突然低下し、患者は地面に倒れることがあります。重篤な頭部損傷を防ぐため、ヘルメットの着用を余儀なくされる場合もあります。

ミオクロニー発作は、短く素早いけいれんまたは一連のけいれんを特徴とし、通常は全般性強直間代発作よりも協調性や組織性が低くなります。

てんかん重積とは、意識やその他の機能の回復を伴わずに30分以上持続する発作または一連の発作のことです。てんかん重積は、神経損傷や身体的合併症を引き起こす可能性があるため、緊急の病態です。てんかん重積にはいくつかの種類があり、それぞれ異なるタイプのてんかん発作に対応しています。単純部分発作の状態は持続性部分てんかんと呼ばれます。複雑部分発作および欠神発作の状態は、非けいれん性重積、棘波昏迷、欠神重積、てんかん性薄明状態など、いくつかの用語で表現されます。てんかん重積の診断と治療に関する推奨事項は、てんかん重積タスクフォースによって策定されています。

発作には複数の種類があり、電気活動が脳内に広がるにつれて、ある種類が別の種類に変化することがあります。典型的には、単純部分発作は複雑部分発作へと変化し、複雑部分発作は二次性全般化強直間代発作へと変化します。抗てんかん薬は、てんかん活動の広がりを抑制する脳の能力を高める場合があります。

成人では、複雑部分発作が最も多く（症例の40%以上）、単純部分発作は20%、一次性全般強直間代発作は20%、欠神発作は10%、その他の発作は10%で認められます。欠神発作は小児において成人よりもはるかに多く見られます。

てんかん症候群の分類

てんかん発作の分類には、患者の状態、原因、重症度、あるいは疾患の予後に関する情報が含まれていません。そのため、てんかん症候群の分類を可能にする追加の分類体系が必要となります。これは、発作型の記述だけでなく、疾患の他の臨床的特徴に関する情報も含む、より包括的な分類です。これらのてんかん症候群のいくつかを以下に説明します。

点頭てんかん/ウェスト症候群

点頭てんかんは、生後3ヶ月から3歳までの乳幼児に発症し、突然の屈曲痙攣と高い精神遅滞リスクを特徴とします。屈曲痙攣の間、乳幼児は突然手足を伸ばし、前かがみになり、叫び声を上げます。発作は数秒間続きますが、1時間に数回再発することがあります。脳波検査では、高振幅のピークと無秩序な高振幅の背景活動を伴うヒプサリズムが認められます。早期の積極的治療により、永続的な精神遅滞のリスクを軽減できます。バルプロ酸とベンゾジアゼピン系薬剤が第一選択薬と考えられていますが、その効果は低いです。新しい薬剤の中では、ビガバトリンとフェルバメート、そしてラモトリギンとトピラマートが最も有望な結果を示しています。

レノックス・ガストー症候群

レノックス・ガストー症候群は比較的まれな疾患です（ただし、てんかん専門施設では治療抵抗性発作の患者の大部分を占めます）。以下の特徴を特徴とします。

1. 多形性発作（通常は脱力発作と強直発作を含む）
2. さまざまな知的障害;
3. ゆっくりとしたスパイク波活動を含む EEG の変化。

この症候群は通常、小児期に発症しますが、成人にも発症することがあります。レノックス・ガストー症候群の治療は非常に困難で、治療に成功する患者はわずか10～20%です。発作はほぼ常に多焦点性であるため、手術はほとんど効果がありませんが、結腸切開術によって発作の突発性を軽減し、外傷を予防することができます。バルプロ酸、ベンゾジアゼピン系薬剤、ラモトリギン、ビガバトリン、トピラマート、フェルバマートが有効な場合もありますが、治療結果は満足のいくものではないことがよくあります。

熱性てんかん発作

熱性けいれんは発熱によって引き起こされ、通常は生後 6 か月から 5 歳までの小児に強直間代性けいれんを伴って起こります。熱性けいれんは、髄膜炎などのより重篤な病気によって引き起こされるけいれんとは区別する必要があります。熱性けいれんは親にとって非常に恐ろしいものであることが多いですが、通常は良性です。熱性けいれんは後の複雑部分発作発症の危険因子と考えられていますが、熱性けいれんを予防することでこの危険が軽減されるという説得力のある証拠はありません。熱性けいれんを起こした小児のほとんどは後にてんかんを発症しません。このことから、学習や人格に悪影響を与える可能性のある抗てんかん薬の有用性が疑問視されています。フェノバルビタールは熱性けいれんの予防によく使用されます。しかし、けいれんは通常体温の上昇直後に起こるため、毎日服用した場合にのみ効果があります。フェノバルビタールを長期にわたって毎日使用すると、かなりの割合の小児に多動性、行動上の問題、学習上の問題が生じます。多くの小児神経科医は、熱性けいれんの治療は、再発しない可能性のある偶発的なけいれんの治療よりも有害であると考え、治療を勧めていません。他の抗てんかん薬を熱性けいれんに使用したいくつかの試験では、有望な結果は得られていません。そのため、熱性けいれんの治療は依然として議論の的となっています。

中枢側頭葉のピークを伴う小児良性てんかん

中枢側頭葉にピークを呈する小児良性てんかん（良性ローランドてんかん）は、遺伝的に規定される疾患で、通常は小児期または思春期（6歳から21歳）に発症します。ローランドてんかんとは、前頭葉と頭頂葉の境界より前方に位置する脳の領域です。この領域で発生する発作は、顔面または手のけいれんや知覚異常として現れ、二次性全般化強直間代てんかん発作へと発展することがあります。この疾患では、脳波では通常、中枢側頭葉に顕著なピークが認められます。発作は入眠時に最も多く発生します。「良性」という用語が用いられるのは、発作が軽微な症状で発現するからではなく、長期予後が非常に良好であるためです。年齢とともに、発作はほぼ確実に消退します。抗てんかん薬の使用は必須ではありませんが、発作が頻繁に起こったり重篤な場合には、部分発作に有効な薬剤（最もよく使われるのはカルバマゼピン）が使用されます。

若年性ミオクロニーてんかん

若年性ミオクロニーてんかん（JME）は、若年成人における全般発作の最も一般的な原因です。中枢側頭葉にピークを呈する良性てんかんとは異なり、これらの発作は加齢とともに消失しません。JMEは遺伝的に規定されるてんかん症候群で、通常は年長児や青年期に発症します。家族性症例の中には、6番染色体上に病的遺伝子が見つかっているものもあります。JMEは通常、朝のミオクローヌス（手足や頭のけいれん）と断続的な全般性強直間代発作を特徴とします。JMEの脳波検査では、通常、3～6回/秒の頻度で全般性棘波複合体が認められます。バルプロ酸やベンゾジアゼピンなどの抗てんかん薬の有効性が高いことが特徴です。これらの薬剤に不耐性がある場合は、ラモトリギンやトピラマートを使用できます。

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