トキシデルマ

中毒疹（トキシコデルマ）は、経口摂取、非経口投与、吸入、または皮膚や粘膜からの大量吸収によって体内に入った化学物質（薬剤性、稀にタンパク質アレルゲン）の血行性拡散の結果として起こり、皮膚や粘膜に主な症状が現れる一般的な中毒性アレルギー疾患です。

「中毒性中毒症」という用語は、G・ヤダソン（18%）によって初めて提唱され、この疾患が主に薬剤に起因することを指摘しました。国内外の多くの研究者は、薬剤性中毒症が薬物疾患の最も一般的な症状であると考えています。

原因 トキシデルマ

中毒性皮膚炎の病因となる主な要因は次のとおりです。

• 医薬品（抗生物質、スルホンアミド、鎮痛剤、バルビツール酸塩、ビタミンB、ノボカイン、フラシリン、リバノールなど）
• 化学物質（クロム、ニッケル、コバルト、モリブデン、ヒ素、水銀など）
• 食品（保存料、エキゾチックなフルーツ、卵、チョコレート、コーヒー、キノコ、魚、ナッツなど）。

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危険因子

リスク要因には、遺伝的素因、神経内分泌障害、消化器系の疾患、細菌異常症、特定の内毒素反応を引き起こす微生物の急速な分解が含まれます。

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病因

薬物療法の副作用と合併症は、病因によって毒性代謝性、アレルギー性、感染性、神経性、および薬物投与の中止によって引き起こされるものに分類できます。

毒性代謝合併症は通常、薬剤の化学的・薬理学的特性、過剰摂取、使用期間、蓄積、相乗作用に関連しています。毒性合併症は、特定の薬剤、または化学構造が類似する薬剤群（水銀、ヒ素、ハロゲン）に特有の特徴を示すことがよくあります。

化学物質（医薬品）またはタンパク質物質に対するアレルギー反応は、通常、患者の個々の過敏症と関連しています。化学物質またはタンパク質アレルゲンが体内に侵入すると、免疫システムの助けを借りて防御が刺激されます。中毒性皮膚疾患において皮膚組織の損傷に伴って生じる免疫反応は、その経過と発症メカニズムの性質により、細胞傷害性免疫反応の即時型過敏症（ITH）と遅延型過敏症（DTH）に分類されます。

即時型アレルギー反応の誘発には、免疫担当細胞（Bリンパ球、形質細胞）によって産生される特異抗体の濃度、マスト細胞膜上に固定された抗体の量、そして抗原と固定された抗体の特定の比率が重要です。これは、ペニシリンおよびストレプトマイシンを用いた皮膚テストの結果によって確認されています。

スルホンアミド系薬剤、ピラゾロン誘導体（アミドピリン、アナルギン）およびバルビツール酸（ルミナル、バルバミル）を服用後最初の数時間以内に排他的または主に即時型として発現する薬物反応の例としては、蕁麻疹型の中毒性皮疹、多形滲出性紅斑および固定紅斑があります。

遅延型アレルギー反応は、主にTリンパ球やマクロファージなどの細胞、リンフォカイン（伝達因子）や胸腺のホルモンによって引き起こされます。

DTHの発生過程において、抗原（化学物質、タンパク質）が体内に繰り返し侵入すると、感作リンパ球が皮膚タンパク質によって抗原が固定された部位へと遊走します。その結果、感作リンパ球は固定された抗原と反応し、炎症性および調節性を有する細胞メディエーターであるリンフォカインを分泌します。調節性リンフォカイン（トランスファーファクター）は、T細胞とB細胞の機能を活性化します。炎症性リンフォカインには、感作リンパ球（特異的Tエフェクター）が免疫細胞の溶解に直接関与する細胞毒素や、毛細血管壁の透過性を高め、血流からアレルギー性炎症部位への細胞の移動を促進する体液性炎症因子が含まれます。DTH型の毒性アレルギー反応は、ほとんどの場合、出血性成分を主体とした斑状丘疹および斑状小胞の要素として現れます。

化学物質の摂取に対する体の免疫反応は、感作リンパ球（Tエフェクター）と細胞を溶解するマクロファージによって行われるT細胞傷害性反応による皮膚組織の損傷を伴う場合があります。細胞破壊は、攻撃細胞との直接接触と、後者の酸性加水分解酵素による細胞毒素の放出によって起こります。この細胞傷害性効果は、水疱性中毒性皮膚症およびライエル症候群の病態において特に顕著であり、これらの疾患の主な病理学的徴候は表皮剥離です。

薬剤の毒性作用やアレルギー反応による細胞や細胞間構造の損傷は、自己抗原性を付与し、自己抗体の形成を引き起こします。適切な条件下では、「自己抗原-自己抗体-免疫複合体」と呼ばれる複合体が、細胞、臓器、組織、血管への損傷プロセスを促進させます。

自己アレルギー反応は、血管炎、全身性エリテマトーデス、湿疹様病変などの薬物反応の発症に重要な役割を果たします。

一部の中毒性皮膚炎の発症においては、皮膚微生物因子による損傷作用および感作作用を考慮する必要があります。臭素およびヨウ素製剤は皮膚に作用し、皮脂の化学的性質を変化させ、臭化皮膚炎やヨウ素皮膚炎などの中毒性皮膚炎の病因となるブドウ球菌感染症の活性化に寄与します。

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症状 トキシデルマ

中毒性皮膚炎の症状は、健康状態の全般的な悪化を背景に現れる多形性の炎症性発疹が特徴となることが多く、単形性の炎症性発疹が特徴となることはあまりありません。

点状丘疹は、抗生物質（ペニシリン、ストレプトマイシン、オレゲトリン、グリセオフルビン、ラミジル）、鎮痛剤、ビタミンB群、ノボカイン、リバノール、フラシリンの使用により、より頻繁に観察されます。炎症性の斑点は、しばしば充血を呈し、大きさは点状から融合性紅斑まで様々です。通常、皮膚全体に現れ、上から下へ広がる場合もあれば、主にしわや物理的なストレスを受けている部位の皮膚に現れる場合もあります。

斑点を伴う結節性の発疹は、通常は散在性で、時に集中したり融合したりする傾向があり、通常は円形で鮮やかなピンク色のリンパ性丘疹として現れます。病気が進行するにつれて、通常は4～5日目に、斑点や丘疹の表面に剥離が現れ、多くの場合、繊細な半透明の鱗屑の形で発疹要素の表面全体を覆います。

効果的な治療の影響により発疹は解消されますが、まれに不安定なヘモジデリン色素沈着が残ることがあります。

皮膚の発疹は、しばしば痒み、38℃までの発熱、全身倦怠感、悪寒、頭痛を伴います。血液検査では、中等度の白血球増多と好酸球増多が認められます。

固定（スルファニルアミド）紅斑

1894年、フランスの皮膚科医L. Brocqが初めて「固定発疹」という用語を提唱しました。現在では、同義語である「固定紅斑」は、薬剤誘発性の斑状局面、斑状蕁麻疹様発疹、または小水疱性発疹が繰り返し同じ部位に現れ、持続的な色素沈着を残す状態を指すのに使用されています。

ほとんどの患者において、このタイプの中毒性皮膚炎の原因はスルホンアミドの使用であり、他の薬剤（バルビツール酸塩、鎮痛剤、解熱剤）が原因となることはあまりありません。

固定性紅斑を伴う皮膚病変は、最初は単一の病変として現れ、その後複数の病変へと変化していくのが特徴です。一次病変は、口腔粘膜、体幹、襞、手の甲、足、性器などに最も多く局在します。

最初は、2～5cmの大きさで、青褐色または薄紫色の斑点が1つまたは複数現れ、周辺部は中心部分よりも明るい色をしています。斑点は丸みを帯び、健康な皮膚とは明確に区別されます。その後、斑点の中心がわずかに陥没し、灰色がかった色調を帯びるようになります。あるいは、中心から周辺部にかけて発疹が退縮し始め、色が茶色に変化します。斑点は半円、轍、花輪のような形状になります。斑点の中心に水疱が形成されることもあります。

発疹はかゆみと灼熱感を伴います。皮膚上の要素は最大3週間持続します。広範囲に広がる固定性紅斑では、体温上昇、筋肉痛、関節痛が観察されます。急性期には、血液中に白血球増多、好酸球増多、赤沈亢進が認められます。

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蕁麻疹型中毒疹

蕁麻疹は、ペニシリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、鎮痛剤、トリコポラム、ノボカイン、リダーゼなど、様々な薬剤に対する一般的な反応です。発疹は薬剤服用後数日で現れ、皮膚に水疱が現れ、激しいかゆみを伴うのが特徴です。蕁麻疹の発疹の大きさはレンズ豆大から手のひら大まで様々で、発疹の境界は明瞭で、粘稠度は濃く弾力があり（生地状）、形状は丸型または奇形です。蕁麻疹性皮膚描記症がしばしば認められます。発疹の色は鮮やかな赤色から真珠のような白色まで様々です。

通常、蕁麻疹は顔面、体幹、四肢の皮膚全体に広がり、広範囲に広がります。重症の場合は、口腔粘膜と喉頭粘膜の腫れを伴い、クインケ浮腫へと進行します。

皮膚症状の全身化に伴い、全身倦怠感、倦怠感、頭痛、38～38.5℃の体温上昇、関節痛、筋肉痛が現れることがあります。また、血中の好酸球数の持続的な増加が観察されます。

ブロモデルマとヨードデルマ

比較的まれで診断が難しいのは、臭化物やヨウ素の薬剤を摂取した結果として発生する中毒性皮膚炎（臭化皮膚炎とヨウ化皮膚炎）です。

ブロモデルマは、紅斑性、蕁麻疹性、丘疹膿疱性、小胞性、水疱性、いぼ性、ニキビ様など、さまざまなタイプの発疹を特徴とします。

臭化座瘡は、ブロモデマの最も一般的かつ典型的な形態であり、ピン頭からレンズ豆大の毛包性膿疱と、ピンクがかった紫色の結節性病変が顔、背中、四肢に多数出現します。治癒後、茶紫色の小さな表面瘢痕が残ることがあります。

結節性ブロモデルマ（栄養性）は若い女性に多く見られます。発疹は、皮膚から0.5～1.5cmほど隆起した、赤紫色の限られた結節性および腫瘍様の斑点のように見えます。結節の大きさはエンドウ豆大からハトの卵大までで、血膿性の、かなり密集した痂皮で覆われています。痂皮を除去すると、潰瘍性の結節表面が現れ、その上にイボ状の乳頭状の腫瘍が形成されることがあります。病変を圧迫すると、栄養性表面から大量の膿が排出されます。「腫瘍」全体は、膿に浸した柔らかいスポンジのように見えます。粘膜が目に見える形で侵されることはほとんどありません。病変は順調に進行し、萎縮性瘢痕と色素沈着を残します。

ヨウ素皮膚炎は、水疱性および結節性の形態で発症することが最も多く、結節性には疣贅を伴うことがあります。水疱性ヨウ素皮膚炎では、発疹は通常、直径1～5cmの出血性内容物で満たされた緊張性水疱から始まります。水疱が破れると、底部が露出し、顕著な疣贅に覆われます。

結節性ヨウ素皮膚炎は、結節から始まり、膿疱を経て最大5cmの大きさの腫瘍様構造へと変化します。病変の周縁はわずかに隆起し、漿液性膿性の内容物を含む小さな泡で構成されています。病変の粘稠度は粘稠で、表面を押すと血液が混じった膿が容易に排出されます。ヨウ素皮膚炎は顔面に発生することが最も多く、体幹や四肢に発生することは稀です。

臨床的には、結節性ヨード皮膚症と臭化症の間には大きな類似点があり、同じ化学グループに属する薬物の摂取の結果として発生する同じメカニズムに関連しています。

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ライエル症候群

中毒性表皮壊死症は、1956年にイギリス人医師A.ライエルによって4人の患者の臨床観察に基づいて初めて報告されました。1967年、彼は自身の研究結果と他のイギリス人医師のデータを分析し、この疾患の128症例の観察結果を発表しました。現在に至るまで、この症候群は文献において様々な名称で呼ばれてきました。多形性壊死性表皮融解症：「熱傷様皮膚」症候群、熱傷様壊死性表皮融解症、中毒性アレルギー性表皮壊死症などです。

A. ライエルは、この症候群を多病因疾患と特徴づけ、その発症においては主な原因に応じて 4 つの病因グループに分けられるとしています。

• グループ 1 - 主にブドウ球菌による感染プロセスに対するアレルギー反応。小児期に最もよく見られます。
• グループ 2 - 薬物治療中に最もよく見られるアレルギー反応。
• 第 3 グループ - 発症原因が不明な特発性。
• グループ 4 - アレルギー機構が直接関与し、免疫反応の変化を背景とした感染プロセスと薬物療法の組み合わせの結果として最も頻繁に発症します。

多くの研究者によると、ライエル症候群は様々な疾患の治療薬の作用に対する非特異的な反応として発症します。多くの場合、この疾患は患者によるスルホンアミド系薬剤、抗生物質、解熱剤、バルビツール酸誘導体の摂取によって引き起こされます。

ライエル症候群の発生頻度が高いのは、徐放性スルホンアミド薬、抗生物質、解熱剤の同時使用が原因であり、その中でもアスピリン、アナルギン、アミドピリンが特に頻繁に使用されていることに注意する必要があります。

さまざまな病気（ARI、肺炎、慢性扁桃炎の悪化、心血管系、腎臓の病気など）の治療に服用する薬は、アレルギー作用を引き起こす可能性があります。

ライエル症候群の病因を研究する上で、多くの研究者がアレルギー説を優先しています。この仮説の根拠として、彼らが診察した患者の圧倒的多数に、様々なアレルギー疾患（アレルギー性皮膚炎、花粉症、枯草熱、気管支喘息、蕁麻疹など）の既往歴が認められています。患者には線溶活性の上昇と血液凝固時間の延長が認められ、これはライエル症候群の発症における血管病変の主導的な役割を裏付けています。免疫蛍光検査では、表皮に抗核抗体および抗ミトコンドリア抗体は検出されず、血中免疫グロブリン含量の変化も確認されませんでした。これらのデータから、ライエル症候群は免疫不全現象として解釈することはできず、リソソーム構造の放出によって引き起こされる急性細胞障害に基づくものであることが確認されました。

ライエル症候群の発症は、原因を問わず突然始まり、体温が38～40℃まで上昇し、急激な健康状態の悪化、脱力感、そして多くの場合、頭痛や関節痛を伴います。皮膚症状は2～3日目に現れ、多くの場合、顕著な浮腫を伴う紅斑として現れ、多形性紅斑を伴う発疹を彷彿とさせます。その後、24時間以内に急速に出血性成分が加わります。これは通常、皮膚の中央部に発生し、紅斑と成長する周辺部に「虹彩」のような輪郭を与えます。徐々に、皮膚の中央部は灰色がかった灰色になり、表皮の剥離が起こります。

一部の研究者によると、ライエル症候群の診断における唯一の信頼できる客観的基準は表皮壊死症です。表皮壊死症は典型的な症状によって確認されます。病変部およびその外側の「健康な」皮膚領域において、表皮が自然に剥離し、わずかな接触（「湿ったリネン」症状）で拒絶反応を起こし、広範囲にわたり激しい痛みを伴うびらん面が形成され、そこから多量の漿液性または漿液性出血性の滲出液が分泌されます。

病状が進行するにつれて、漿液性の内容物で満たされた水疱が次々と現れ、表面にわずかな圧力がかかったり、患者の体位を変えたりしただけでも、急速に体積と大きさが増加します。ニコルスキー症状は顕著に陽性です（辺縁部および外見上変化のない部位）。触れると皮膚全体に痛みが見られます。皮膚症状と同時に、唇の縁の発赤、口腔・鼻腔粘膜、性器粘膜も病状に影響を受けることがあります。眼粘膜が侵されることが多く、角膜混濁や視力低下、涙管弛緩、涙腺の過剰分泌を引き起こすことがあります。

皮膚付属器官の中で、爪は特に影響を受けやすく、毛髪への影響は比較的少ない。ライエル症候群の重症例では、爪甲の拒絶反応が観察されることがある。

皮膚や粘膜の広範囲にわたるびらん面からは、多量の漿液性または漿液性出血性の滲出液が分泌され、一部では乾燥して痂皮を形成します。二次感染の場合、分泌物は膿性となり、「腐敗したタンパク質」特有の臭いを発します。皮膚やびらん面の鋭い痛みのために患者が強い姿勢をとることで、肩甲骨、肘関節、仙骨、かかとなど、主に圧迫される部位に潰瘍が発生することがよくあります。これらの潰瘍の特徴は、治癒が遅いことです。

口腔粘膜の損傷は流涎を伴い、激しい痛みのため嚥下や食事が困難になります。尿道粘膜の侵食は排尿障害につながります。

ライエル症候群の患者では、身体の防御力が急激に低下する背景で、内臓の損傷（低体温性肺炎、中毒性アレルギー性心筋炎、脱水、出血性糸球体腎炎、無尿、局所感染巣の活性化）が起こる可能性があります。

ステージ

経過の重症度に応じて、軽症、中等症、重症の中毒性皮疹に分類されます。軽症（グレードI）の病変には、皮膚掻痒、中等症の蕁麻疹、単発性の固定性紅斑、滲出性紅斑の斑状丘疹型、扁平苔癬様丘疹に代表される限定型などがあります。患者の全身状態は変化しないか、変化してもごくわずかです。血液中に好酸球増多が観察されることがあります。

中等度の中毒性皮膚炎（グレードII）には、多数の水疱を伴う蕁麻疹、クインケ病変、紅斑性斑状、紅斑性、水疱性丘疹および水疱性の広範な発疹、単純性、リウマチ性、または腹部紫斑型の出血性血管炎が含まれます。この段階では、体温の上昇、血液の変化、そして時には内臓障害が認められます。

重度の病変（グレード III）には、ライエル症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、紅皮症、結節性壊死性血管炎、ヨード皮膚症、臭化症、およびアナフィラキシーショックを伴うその他の薬剤アレルギー性発疹、血清病症状複合体、全身性エリテマトーデス、結節性動脈周囲炎などがあります。

重症の中毒性皮膚炎は通常、内臓障害を伴い、特に診断が遅れたり適切な治療が受けられなかったりすると、患者の死に至る可能性があります。最も一般的なのは、斑状丘疹状、斑状蕁麻疹状、そして稀に水疱性、小胞性、膿疱性の中毒性皮膚炎です。

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診断 トキシデルマ

患者の血液では、最初は中等度の白血球増多が認められ、その後著しく増加し（8.0～10.0～10 ⁹ /L）、好中球は左方偏移し、桿状好中球数は40～50%に増加します。特に重症の場合、無顆粒球症または汎血球減少症を呈することがあります。血液中の生化学的変化は、カリウムおよびカルシウム含量の減少、低タンパク血症として現れます。中等度の血尿、膿尿が認められ、尿中には硝子状、蝋状、顆粒状の円筒状尿が出現します。これは腎尿細管の損傷によるものです。

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処理 トキシデルマ

病気の進行は電光石火の速さで、皮膚の完全な損傷と全身状態の急激な悪化につながるため、緊急の治療措置を直ちに講じる必要があります。専門治療および併用療法の基本は、コルチコステロイドホルモン（プレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロン）です。これらは、病状の重症度と病変の範囲に応じて、発症後数日間から250～300mgの用量で処方されます。コルチコステロイドを使用せずに、または少量のブドウ糖液を用いて患者を治療しようとする試みは、多くの場合、死に至ります。

最近、ライエル症候群の場合、通常の減感作療法（抗ヒスタミン剤、カルシウム剤、アスコルビン酸）に加えて、血液凝固療法が使用されています。

コルチコステロイド ホルモンの大量療法、化膿性感染の「入り口」となる広範囲の創傷面、下垂性肺炎の発症、および局所感染巣の活性化により、セファロスポリン系抗生物質を 1 日 4 ～ 6 g の量で治療に含めることが必要になります。

ライエル症候群の患者の治療において、外用療法と皮膚および粘膜の丁寧なケアは非常に重要です。角質形成乳剤、抗菌剤を配合した軟膏（シーバックソーンオイル、ローズヒップ、レチノールアセテート配合）、毎日の包帯の使用、アニリン染料溶液を用いたびらん性および潰瘍性表面の治療は、損傷した皮膚および粘膜の修復に効果的な手段となります。

予後の観点から、ライエル症候群では、患者の適時入院と病気の早期診断が非常に重要です。

したがって、あらゆる形態の中毒性皮膚炎の治療において、主なものは次のとおりです。

• ライエル症候群を引き起こした薬剤の投与中止
• 洗浄浣腸、利尿剤の使用;
• 減感作療法 - カルシウム製剤、抗ヒスタミン剤（スプラスチン、タベギル、ジアゾリンなど）：
• 解毒療法（血液凝固、ソルビトールなど）：
• 重症の場合はコルチコステロイドホルモンの投与。