小児の下垂体性貧血（下垂体機能低下症

成長ホルモン（STH）の代謝作用は複雑で、作用部位によってその発現は異なります。成長ホルモンは、体幹の成長を刺激する主要なホルモンです。骨の成長、内臓の成長と分化、そして筋組織の発達を促進します。

成長ホルモン欠乏症は、下垂体での成長ホルモン分泌の一次的障害、または視床下部の調節障害の結果として発症します。

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原因 小児における下垂体性ナンニズムの発症。

生物の成長は、多くの要因によって制御されています。成長遅延は、内分泌調節における遺伝的欠陥、身体の慢性疾患、社会的弱者などによって引き起こされる可能性があります。成長過程のホルモン調節は、成長ホルモン、甲状腺ホルモン、インスリン、グルココルチコイド、副腎アンドロゲン、そして性ホルモンの相互作用によって行われます。これらのうちの1つの機能不全（分泌低下または受容障害）は、成長遅延の臨床的病型を決定づける可能性があります。

下垂体機能低下症の病因は非常に多様です。

• 先天性成長ホルモン欠乏症。
  • 遺伝性（成長ホルモン遺伝子、下垂体転写因子、STH-RH受容体遺伝子の病理）。
  • 特発性GH-RH欠乏症。
  • 視床下部-下垂体系の発達における欠陥。
• 後天性成長ホルモン欠乏症。
  • 視床下部および下垂体の腫瘍（頭蓋咽頭腫、過誤腫、神経線維腫、胚細胞腫、下垂体腺腫）。
  • 脳の他の部分の腫瘍（視交叉神経膠腫）。
  • 怪我。
  • 感染症（ウイルス性、細菌性脳炎および髄膜炎、非特異的下垂体炎）。
  • 上鞍部クモ膜嚢胞、水頭症。
  • 血管病変（下垂体血管の動脈瘤、下垂体梗塞）。
  • 頭頸部への照射。
  • 化学療法の毒性作用。
  • 浸潤性疾患（組織球症、サルコイドーシス）。
  • 一過性（体質的な成長および思春期の遅れ、精神社会的小人症）。
• 成長ホルモンの作用に対する末梢抵抗。
  • 成長ホルモン受容体遺伝子の病理（変異）（ラロン症候群、アフリカピグミー小人症）。
  • 生物学的に不活性な成長ホルモン。
  • インスリン様成長因子（IGF-1）抵抗性。

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病因

成長ホルモン欠乏症は、肝臓、腎臓、その他の臓器におけるインスリン様成長因子（タンパク質合成促進因子）、線維芽細胞増殖因子（軟骨細胞、靭帯の結合組織、関節の分裂を促進）、皮膚の上皮成長因子、血小板成長因子、白血球、エリスロポエチン、神経などの合成低下を引き起こします。グルコースの利用率が低下し、脂肪分解と糖新生が阻害されます。ゴナドトロピン、TSH、ACTHの分泌低下は、甲状腺、副腎皮質、性腺の機能低下を引き起こします。

Pit-1 遺伝子 (または下垂体特異的転写因子) の遺伝的欠陥によって引き起こされる成長ホルモン、TSH、およびプロラクチンの複合的な欠乏により、著しい成長遅延を背景に甲状腺機能低下の症状が現れ、徐脈、便秘、皮膚の乾燥、性的発達の欠如が観察されることがあります。

Prop-1遺伝子の遺伝子欠損は、成長ホルモン分泌不全に加え、プロラクチン、TSH、ACTH、黄体刺激ホルモン（LH）、および卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌不全を伴います。Pit-1遺伝子とProp-1遺伝子が破壊されると、まず成長ホルモン分泌不全が起こり、続いて他の下垂体前葉ホルモンの分泌不全が起こります。

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症状 小児における下垂体性ナンニズムの発症。

急激な成長遅延、成長速度の遅れ、骨成熟を背景に、目に見える下垂体の損傷がない患者は、正常な体型を特徴とします。小児科医は、成長不全のある各子供の成長曲線を描く必要があります。成長遅延は、一部の子供では年末までに気付きますが、多くの場合、成長遅延は明白になり、2〜4歳までに同年代の平均身長から3標準偏差に達します。小さな顔の特徴、薄い髪、高い声、丸い頭、短い首、小さな手足が特徴です。体型は幼児的で、黄色がかった色合いのたるんだ乾燥した肌です。性器は未発達で、二次性徴はありません。症状のある低血糖が時々認められますが、通常は空腹時です。原則として、知能は影響を受けません。

視床下部-下垂体領域の破壊過程の発達に伴い、あらゆる年齢で小人症が発症します。この場合、成長が停止し、無力症が起こります。思春期は起こらず、すでに始まっている場合は退行することがあります。尿崩症の症状（喉の渇き、多尿）が現れることもあります。腫瘍の成長は、頭痛、嘔吐、視覚障害、けいれんを引き起こす可能性があります。通常、成長遅延は神経症状の出現に先行します。

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診断 小児における下垂体性ナンニズムの発症。

成長遅延の特定は主に人体計測データに基づいて行われます。成長の標準偏差 (SD) 係数は、年齢と性別に対して -2 未満であり、成長率は年間 4 cm 未満であり、体型は比例しています。

機器研究

骨年齢の遅延が典型的（実年齢より2年以上）です。視床下部-下垂体領域の形態学的変化はMRI検査で明らかになります（下垂体の低形成または無形成、下垂体茎破裂症候群、神経下垂体の偏位、併発異常など）。

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実験室研究

成長ホルモン欠乏症の診断には刺激試験が含まれます。成長ホルモン欠乏症の診断における血中成長ホルモンの単回測定は、分泌の断続的な性質のため、診断的価値がありません。成長ホルモンは、成長ホルモン分泌細胞によって20〜30分ごとに血中に放出されます。STH刺激試験は、インスリン、アルギニン、ドーパミン、STH-RH、クロニジンなど、さまざまな薬剤の成長ホルモン分泌を刺激する能力に基づいています。クロニジンは体表面積1m ^2あたり0.15mgの用量で処方され、2.5時間にわたって30分ごとに採血されます。刺激を背景とした成長ホルモンの放出が7 ng / ml未満の場合は完全な成長ホルモン欠乏症と診断され、放出ピーク時の7〜10 ng / mlの場合は部分的な欠乏症と診断されます。

インスリン様成長因子（IGF-1、IGF-2、IGF結合タンパク質-3）の測定は、小人症の診断において最も重要な検査の一つです。STH欠損症は、IGF-1、IGF-2、IGF結合タンパク質-3の減少と密接に相関しています。

差動診断

成長ホルモン分泌不全症の鑑別診断は、体質的な成長遅延および思春期遅延と合わせて行われます。成長遅延および思春期遅延の病歴を持つ親を持つ子供は、この発達パターンを受け継ぐ可能性が非常に高くなります。

このような子供は出生時の体重と身長は正常で、2歳までは正常に成長しますが、その後成長率が低下します。骨年齢は、一般的に成長年齢と一致します。成長率は年間5cm以上です。刺激試験では、成長ホルモンの有意な放出（10 ng/ml以上）が認められますが、成長ホルモンの1日の総分泌量は減少しています。骨年齢の遅延期間によって思春期が遅れます。最終身長に達する時期は時間的にずれますが、ホルモン療法を行わない場合、最終身長は通常正常です。

最も鑑別診断が難しいのは、症候群性の低身長です。

ラロン症候群は、成長ホルモン受容体不応性症候群です。この疾患の分子基盤は、STH受容体遺伝子における様々な種類の変異です。この疾患では、成長ホルモンの分泌は障害されていませんが、標的組織レベルで成長ホルモン受容体不応性が生じています。臨床症状は先天性成長ホルモン欠乏症の小児の症状と類似しています。

ホルモン特性としては、血液中の成長ホルモンの基礎レベルが高いか正常であること、STH刺激試験に対する成長ホルモンの過敏反応、血液中のIGFおよびIGF結合タンパク質3の低レベルなどが挙げられます。

ラロン症候群の診断には、IGF-1刺激試験が用いられます。これは、成長ホルモン製剤を投与し、試験開始時および試験終了翌日にIGF-1およびIGF-BP-3のレベルを測定する試験です。ラロン症候群の小児では、下垂体性小人症の小児とは異なり、刺激を受けてもIGFの上昇は認められません。

成長遅延児の鑑別診断検索の第一段階において、臨床検査によって症候群性小人症の患者を特定することが可能となります。これは、多くの染色体異常が典型的な表現型を特徴としているためです。しかし、低身長を伴う先天性遺伝性症候群は200以上も知られているため、これは容易な作業ではありません。

シェレシェフスキー・ターナー症候群は、性腺形成不全症候群です。頻度は新生児2000～2500人に1人です。染色体異常：

• 完全モノソミー45X0（57％）
• 同染色体46X(Xq) (17%)
• モザイクモノソミー45X0/46XX;
• 45Х0/47ХХХ（12％）
• Y染色体45X0/45XY（4％）などを伴うモザイクモノソミー。

臨床症状には、小人症、樽状胸、乳首の間隔が広い、首の後ろの毛の成長が少ない、首の翼状ひだ、短い首、ゴシック口蓋、眼瞼下垂、小顎症、肘の外反偏位、多発性色素性母斑、新生児の手足のリンパ浮腫などがあります。

関連疾患: 大動脈および大動脈弁の欠陥、尿路の欠陥、自己免疫甲状腺炎、脱毛症、炭水化物耐性の低下。

成長を促進するために、組換え成長ホルモンによる治療が適応となります。エストロゲンおよびプロゲステロン製剤による補充療法を併用することで、性的発達は可能です。

ヌーナン症候群。この疾患は散発性ですが、常染色体優性遺伝の可能性があります。表現型はシェレシェフスキー・ターナー症候群と類似しています。核型は正常です。男児では停留精巣と思春期遅延、右心不全が認められます。精神遅滞は患者の50%に認められます。最終的な身長は男児で162cm、女児で152cmです。

コルネーリア・デ・ランゲ症候群には、出生時からの成長遅延、知的障害、癒着した眉毛、眼瞼下垂、長く湾曲したまつ毛、小柄、前方に開いた鼻孔を持つ小さな鼻、薄い唇、低く位置する耳、多毛症、額と首の毛の成長低下、合指症、肘の可動域制限、骨格非対称、停留精巣などが含まれます。

シルバー・ラッセル症候群には、子宮内発育遅延、骨格の非対称性、第 5 指の短縮と湾曲、三角形の顔、唇の端が垂れ下がった狭い唇、早熟、先天性股関節脱臼、腎臓異常、尿道下裂、および精神遅滞 (一部の患者) が含まれます。

プロジェリア（ハッチンソン・ギルフォード症候群）は、2～3歳から発症する早期老化の特徴を特徴とし、平均寿命は12～13歳です。

多くの慢性疾患は、著しい成長遅延を伴います。低酸素症、代謝障害、そして長期の中毒は、成長過程を制御するホルモンが体内に十分な濃度で存在するにもかかわらず、その生物学的効果を発揮できない状態を引き起こします。この場合、通常、身体疾患の発症から成長速度が低下し、性発達が遅れ、骨年齢が実年齢よりやや遅れます。このような疾患には、以下のものが含まれます。

• 骨格系の疾患 - 軟骨形成不全症、軟骨形成不全症、骨形成不全症、中石器異形成症;
• 腸疾患 - クローン病、セリアック病、吸収不良症候群、膵臓の嚢胞性線維症。
• 栄養障害 - タンパク質欠乏（クワシオルコル）、ビタミン欠乏、ミネラル欠乏（亜鉛、鉄）
• 腎臓疾患 - 慢性腎不全、腎異形成、ファンコニ腎盂炎、腎尿細管性アシドーシス、腎性尿崩症。
• 心血管疾患 - 心臓および血管の欠陥、先天性および早期の心炎。
• 代謝性疾患 - グリコーゲン症、ムコ多糖症、リポイドーシス;
• 血液疾患 - 鎌状赤血球貧血、サラセミア、形成不全FA;
• 内分泌系疾患 - 甲状腺機能低下症、性腺形成不全、クッシング症候群、PPR、非代償性糖尿病。

処理 小児における下垂体性ナンニズムの発症。

成長ホルモン欠乏症の場合、ヒト成長ホルモンによる持続補充療法が必要です。1985年以降、組換え成長ホルモン製剤が使用されています。ジェノトロピン（ファイザー）、サイゼン（セローノ）、ヒューマトロップ（イーリーリリー）、ノルディトロピン（ノボノルディスク）が使用が承認されています。これらの使用適応は、ホルモン検査で確認された成長ホルモン欠乏症です。下垂体性小人症の治療は、成長帯が閉鎖するか、社会的に許容される身長に達するまで継続されます。女子の場合は155cm、男子の場合は165cmです。

禁忌: 悪性腫瘍、頭蓋内腫瘍の進行性増殖。

下垂体性小人症の治療効果の基準は、子供の成長速度の向上です。最初の1年間で、子供の身長は8～13cm伸び、その後は毎年5～6cm伸びます。成長ホルモン治療は骨格の成熟を早めることはなく、適切な骨年齢で思春期が始まります。

汎下垂体機能低下症の小児では、成長ホルモン療法に加えて、レボチロキシンナトリウム、グルココルチコステロイド、デスモプレシンといった他のホルモンによる補充療法が必要です。ゴナドトロピン欠乏症の場合は、性ホルモンが処方されます。汎下垂体機能低下症の小児で成長ホルモンによる治療が遅れている場合は、小児の成長ポテンシャルを最大限に引き出すために、思春期刺激療法が早期に実施されます。

予測

先天性下垂体機能低下症の小児においては、成長ホルモン製剤による補充療法と、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、性ホルモン製剤の適切な時期の投与により、生命予後と労働能力の良好な状態が保たれます。後天性下垂体破壊過程においては、予後は病理学的過程の性質と外科的介入の結果に依存します。

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