遺伝性球状赤血球症（ミンコフスキー・ショファー病）

遺伝性球状赤血球症（ミンコフスキー・ショーファール病）は、膜タンパク質の構造的または機能的障害に基づく溶血性貧血であり、細胞内溶血を伴って発生します。

ドイツのセラピスト、O. ミンコフスキー (1900) が初めて家族性溶血性貧血について記述し、フランスのセラピスト、M.A. ショーファール (1907) が患者の赤血球抵抗の低下とそれに伴う溶血の増加を発見しました。

この疾患は広く蔓延しており、人口の5,000人に1人の割合で発症します。常染色体優性遺伝形式で伝播し、約25%の症例は新たな変異の出現によって引き起こされる散発性です。

この病気は北欧の住民の間でより一般的であり、有病率は人口 5,000 人に 1 人です。

常染色体優性遺伝は症例の約75%に認められます。貧血の重症度と球状赤血球症の程度は家族間で異なる場合があります。25%の症例では家族歴がありません。一部の患者では、臨床検査値の変動が最小限で常染色体劣性遺伝を示唆する一方、自然突然変異による症例もあります。

ミンコフスキー・ショファール病はどのように発症するのでしょうか?

特定の構造タンパク質（スペクトリン、アンキリン、アクチン）の欠乏という形で赤血球膜の遺伝性欠陥に関連しています。これらのタンパク質は、赤血球の両凹形状を維持する役割を果たすと同時に、細い毛細血管を通過する際に赤血球が変形することを可能にします。スペクトリン単独の部分的欠乏、スペクトリンとアンキリンの複合欠乏（症例の30～60％）、バンド3タンパク質の部分的欠乏（症例の15～40％）、タンパク質4.2の欠乏、およびその他のそれほど重要ではないタンパク質の欠乏があります。これらのタンパク質の欠乏は、赤血球膜の脂質構造の不安定化につながり、膜のナトリウム-カリウムポンプの機能が阻害されます。赤血球のナトリウムイオン透過性が高まります。細胞内に入るナトリウムは、水を引き寄せます。膨張すると、赤血球は球形になります。これはエネルギー的に最も有利な形状です。この場合、赤血球の直径は減少しますが、厚みは増加します。このような赤血球は、膜構造の変化により、脾臓の小さな洞間腔を通過する際に変形することができません。この洞間腔では、グルコースとコレステロールの濃度が低下し、赤血球の膨張がさらに進みます。この通過は脂質構造の剥離を伴います。赤血球はますます欠陥が多くなり、小さくなります。このような赤血球は、脾臓のマクロファージによって異物と認識され、捕捉され、破壊されます。その結果、細胞内溶血が起こります。赤血球の寿命は、過剰なナトリウムイオンを細胞から除去するためにより多くのエネルギーが必要になるため、激しい摩耗により大幅に短縮されます（12～14日）。骨髄における代償的な赤血球産生が増加します。溶血の結果、血中の間接ビリルビン量は増加しますが、肝臓の機能が大幅に活性化するため、急激な増加は見られません。肝臓は直接ビリルビンの生成を増加させ、その結果、胆汁中のビリルビン濃度と胆管内の含有量が増加します。この場合、胆嚢や胆管にビリルビン結石が形成されることが多く、胆石症を発症します。その結果、機械的黄疸が現れることがあります。ステルコビリノーゲン量とウロビリン含有量が増加します。10歳を過ぎると、脾臓摘出術を受けていない患者の半数に胆石が見つかります。

遺伝性球状赤血球症（ミンコフスキー・ショーファール病）の病因

ミンコフスキー・ショファール病の症状

臨床像の重症度と多様性は、赤血球膜から欠損している構造タンパク質の種類によって決まります（スペクトリンα鎖の欠損は常染色体優性遺伝で軽度ですが、β鎖の欠損は常染色体劣性遺伝で重度の疾患を引き起こします）。症例の半数では、遺伝性球状赤血球症が新生児期にすでに現れ、新生児溶血性疾患または長期抱合型高ビリルビン血症の症状に類似します。溶血性クリーゼの臨床像は、蒼白、黄疸、脾腫の3つの症状で構成されます。クリーゼは感染症や複数の薬剤の服用によって引き起こされる場合もありますが、自然発生的に起こる場合もあります。クリーゼ間の時期には、患者は訴えませんが、脾臓の腫大は常に触知可能です。病気の重症度が増すほど、頭蓋骨の塔状化、ゴシック口蓋、広い鼻梁、歯と歯の間の隙間といった特定の遺伝的特徴がより顕著になります。これらの骨組織の変化は、骨髄（赤芽球系）の代償性過形成と関連しており、結果として扁平骨の骨粗鬆症を引き起こします。遺伝性球状赤血球症の重症度に応じて、臨床症状の発現程度は異なります。患者が医師の診察を受ける唯一の症状が黄疸である場合もあります。このような患者には、M.A.ショーファールの有名な表現「彼らは病気というより黄疸にかかっている」が当てはまります。この病気の典型的な古典的症状に加えて、遺伝性球状赤血球症の病型があり、溶血性貧血が非常によく代償されるため、適切な検査を受けて初めて患者が病気に気付くことがあります。

遺伝性球状赤血球症（ミンコフスキー・ショーファール病）の症状

ミンコフスキー・ショファール病の合併症

遺伝性球状赤血球症の最も一般的な合併症は、ビリルビン代謝異常による胆石症の発症です。胆石症における機械的黄疸の発現は、しばしば溶血性クリーゼと誤診されます。胆嚢内に結石が存在する場合、胆嚢摘出術と脾臓摘出術を併せて行う必要があります。胆嚢摘出術のみを行うことは適切ではありません。なぜなら、溶血が進行すると、遅かれ早かれ胆管内に結石が形成されるからです。

栄養性潰瘍の形成は、小児に発生する比較的まれな合併症です。潰瘍は赤血球の破壊によって発生し、血管の血栓症と虚血を引き起こします。

極めて稀ですが、いわゆる再生性クリーゼまたは無形成性クリーゼと呼ばれる状態が起こります。これは、溶血の増加が数日間にわたって赤血球産生の増加を伴わない状態です。その結果、血中から網状赤血球が消失し、貧血が急速に進行し、間接ビリルビン値が低下します。現在、この合併症の主な病因はパルボウイルス（B19）と考えられています。

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遺伝性球状赤血球症をどのように認識しますか?

この病気の診断は非常に簡単です。以下の兆候があれば、遺伝性球状赤血球症の診断は間違いありません。黄疸、顔面頭蓋の変形、脾臓の腫大、赤血球の球状化、浸透圧抵抗の低下、網状赤血球の増加。病歴を徹底的に収集することは、正しい診断を確立する上で非常に重要です。通常、患者の両親のどちらかに同様の症状が見られますが、重症度は異なる場合があります（例えば、強膜の周期性黄疸）。まれに、両親が完全に健康な場合もあります。診断が困難な場合、多くの場合、胆石症が原因となります。胆石症は通常、遺伝性微小球状赤血球症（胆管および胆嚢におけるビリルビン結石の形成による）に伴います。胆石症では、溶血の特徴である間接ビリルビン血症が直接ビリルビン血症に置き換わり、機械的黄疸が起こります。胆嚢部の痛みや肝臓の腫大は、遺伝性微小球状赤血球症の一般的な症状です。多くの場合、長年にわたり、患者は胆道系または肝臓の疾患と誤診されます。この症例における誤診の原因の一つは、網状赤血球に関する情報不足です。

臨床検査による診断にはさまざまな研究が含まれます。

臨床血液検査では、正色素性過再生性貧血、赤血球の微小球状赤血球症が認められます。急性期には、左方偏移を伴う好中球増多がみられることがあります。赤沈値の上昇が特徴的です。

血液生化学分析では間接ビリルビン、血清鉄、LDH の増加が明らかになりました。

様々な濃度の塩化ナトリウム溶液中の赤血球の浸透圧抵抗を調べる必要があります。遺伝性球状赤血球症では、最小浸透圧抵抗の低下が認められ、最も抵抗の低い赤血球の溶血は塩化ナトリウム濃度0.6～0.7％（標準値は0.44～0.48％）で既に始まります。最大抵抗は増加する可能性があります（標準値は0.28～0.3％）。遺伝性球状赤血球症の患者の中には、赤血球の形態に明らかな変化が見られるにもかかわらず、正常な条件下では赤血球の浸透圧抵抗が正常である人がいます。このような場合、赤血球を24時間予備培養した後に検査する必要があります。

遺伝性球状赤血球症における赤血球の形態学的特徴は、球状（球状赤血球）、直径の減少（赤血球の平均直径は6.4μm未満）、および厚さの増加（2.5～3μm、標準値は1.9～2.1μm）ですが、赤血球の平均容積は通常正常です。この点において、赤血球は両凹面から球形へと変化するため、ほとんどの赤血球において中心部の透明化は観察されません。

赤血球中のヘモグロビン含有量は生理学的基準値内、またはわずかに高い値を維持しています。色指数は1.0に近似しています。プライス・ジョーンズ赤血球計算曲線は伸びており、左にシフトしています。

骨髄穿刺は必須ではありません。原因が不明な場合にのみ実施されます。骨髄造影検査では、赤血球系造血系の代償性炎症が認められるはずです。

免疫溶血性貧血との鑑別診断を行うには、クームス試験を実施する必要があります。遺伝性球状赤血球症では、この試験は陰性です。

赤血球膜タンパク質の電気泳動とタンパク質の定量測定を組み合わせることで、遺伝性球状赤血球症の診断を確定的かつ確実に行うことができます。

鑑別診断

自己免疫性溶血性貧血では、赤血球の球状化やその他の溶血徴候（黄疸、脾臓腫大、網状赤血球症）も認められます。しかし、遺伝性微小球状赤血球症とは異なり、後者では頭蓋骨の変化や両親のどちらかに遺伝性微小球状赤血球症の徴候が認められません。自己免疫性溶血症の初期臨床症状では、脾臓の著しい腫大や胆嚢痛は認められませんが、赤血球の大小不同や変形赤血球症は微小球状赤血球症よりも顕著です。疑わしい症例では、クームス試験を実施する必要があります。この試験は、自己免疫性溶血性貧血のほとんどの症例で陽性（直接試験）となり、遺伝性微小球状赤血球症では陰性となります。

遺伝性球状赤血球症（ミンコフスキー・ショーファール病）の診断

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ミンコフスキー・ショファール病の治療

溶血性クリーゼの治療は、ヘモグロビンが70 g/lを下回った場合の赤血球補充療法です。場合によっては、解毒のために輸液療法が必要です。ビリルビン値が高い場合は、アルブミンによる治療が適応となります。非クリーゼ期間中は、利胆薬による治療を行う必要があります。病気の重篤な経過と身体発達の遅れ、そして頻繁なクリーゼを伴う継続的な補充療法を必要とする場合は、脾臓摘出が適応となります。さらに、脾臓摘出の適応となるのは、脾機能亢進症の発症です。脾臓摘出はこの病状を治癒するものではありませんが、脾臓を摘出すると、赤血球を破壊する主な基盤がなくなり、赤血球の寿命が延びます。原則として、脾臓を摘出した子供では溶血性クリーゼは再発しません。脾臓摘出にはマイナス面もあります。脾臓摘出は、小児の免疫反応に悪影響を及ぼし、白血球の貪食活性が低下し、寄生虫、真菌、ウイルス感染に対する感受性が高まります。脾臓摘出は、活力の低下、精神的不安定、労働能力の低下として現れる脾機能低下症候群の発症につながると考えられています。脾臓摘出の潜在的なリスク要因としては、臓器が大きい患者における手術中の技術的困難、術中および術後の出血の発生、感染性および敗血症性合併症などがあります。5歳未満で脾臓摘出を受けた小児では、術後後期に致命的な細菌感染症が発生するケースがあります。そのため、5歳未満での脾臓摘出は推奨されません。脾臓摘出の準備には、手術の2週間前に肺炎球菌ワクチンと髄膜炎菌ワクチンを接種すること、グルココルチコイド、IVIGの投与が含まれます。その後2年間は、毎月ビシリン5を投与する必要があります。近年、腹腔鏡下脾臓摘出術が広く行われており、手術および術後の合併症が大幅に少なく、美容上の欠陥が最小限に抑えられ、患者の入院期間を短縮できます。脾臓摘出の代替手段として、脾臓の血管内閉塞が考えられます。これは、脾動脈に物質を導入して痙攣を引き起こし、脾梗塞を発症させるものです。臓器閉塞後、組織の2〜5％は側副血行路によって血液供給を維持します。これにより、小児科診療にとって重要な体の免疫反応性が維持されます。この手術は合併症が最小限です。海外では、手術後の合併症のリスクを減らすために、脾臓摘出の数日前に脾臓の近位塞栓術が行われることが最も多いです。

遺伝性球状赤血球症（ミンコフスキー・ショーファール病）はどのように治療しますか？

出エジプト記

軽症の場合、また適切な時期に脾臓摘出術が行われた場合、予後は良好です。遺伝性球状赤血球症の経過は波状的です。発症後、臨床指標および検査値は改善し、寛解期に入ります。寛解は数週間から数年続くことがあります。