薬物と肝臓

薬物と肝臓の相互作用は、次の 3 つの側面に分けられます。

1. 肝疾患が薬物代謝に与える影響
2. 薬物の肝臓への毒性作用と
3. 肝臓における薬物代謝。起こりうる相互作用の数は膨大です。

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肝疾患が薬物代謝に与える影響

肝疾患は、薬物の排泄、生体内変換、および薬物動態に複雑な影響を及ぼす可能性があります。これらの影響には、腸管吸収、血漿タンパク質結合、肝排泄速度、肝内血流および門脈系シャント、胆汁分泌、肝腸循環、腎クリアランスといった様々な病因因子が関与しています。薬物の最終的な効果は予測不可能であり、肝障害の性質、重症度、あるいは肝機能検査の結果とは相関しません。したがって、肝疾患患者における薬物投与量の変更に関する一般的なルールは存在しません。

臨床効果は、特に慢性肝疾患において、薬物のバイオアベイラビリティとは無関係に変化する可能性があります。例えば、慢性肝疾患患者では、脳の麻薬や鎮静剤に対する感受性がしばしば亢進しています。そのため、これらの薬剤を比較的低用量で投与すると、肝硬変患者における脳症の発症が促進される可能性があります。この作用機序は、脳内の薬物受容体の変化に起因すると考えられます。

薬剤性肝障害

薬剤性肝障害のメカニズムは複雑で、十分に解明されていない場合が多い。薬剤の中には、直接毒性があり、毒性作用が頻繁に現れ、投与後数時間以内に作用が現れ、毒性は用量依存性があるものもある。一方、問題を引き起こすことは稀で、感受性の高い人にのみ起こる薬剤もある。肝障害は通常、投与後数週間以内に起こるが、時には数か月遅れて現れることもある。これらの障害は投与量とは無関係である。このような反応はアレルギー性であることは稀で、より正確には特異体質性と考えられる。直接毒性と特異体質性の区別は必ずしも明確ではない。例えば、毒性作用が当初は過敏症に起因するとされた薬剤の中には、中間代謝物の直接毒性作用によって細胞膜を損傷するものがある。

薬剤性肝障害の分類体系は現在存在しませんが、急性反応（肝細胞壊死）、胆汁うっ滞（炎症の有無にかかわらず）、および混合反応に区別することができます。一部の薬剤は慢性的な障害を引き起こす可能性があり、稀に腫瘍の増殖につながることがあります。

肝毒性薬に対する一般的な反応

準備	反応
パラセタモール	急性直接肝細胞毒性；慢性毒性
アロプリノール	さまざまな急性反応
白い毒キノコ（テングタケ）	急性直接肝細胞毒性
アミノサリチル酸	さまざまな急性反応
アミオダロン	慢性毒性
抗生物質	さまざまな急性反応
抗腫瘍薬	混合急性反応
ヒ素誘導体	慢性毒性
アスピリン	さまざまな急性反応
C-17アルキル化ステロイド	急性胆汁うっ滞症、ステロイド型
クロルプロパミド	急性胆汁うっ滞症、フェノチアジン型
ジクロフェナク	急性特異体質性肝細胞毒性
エリスロマイシンエストレート	急性胆汁うっ滞症、フェノチアジン型
ハロタン（麻酔薬）	急性特異体質性肝細胞毒性
動脈内投与用肝抗腫瘍剤	慢性毒性
HMGCoA還元酵素阻害剤	さまざまな急性反応
炭化水素	急性直接肝細胞毒性
インドメタシン	急性特異体質性肝細胞毒性
鉄	急性直接肝細胞毒性
イソニアジド	急性特異体質性肝細胞毒性；慢性毒性
メトトレキサート	慢性毒性
メチルドパ	急性特異体質性肝細胞毒性；慢性毒性
メチルテストステロン	急性胆汁うっ滞症、ステロイド型
モノアミン酸化酵素阻害剤	急性特異体質性肝細胞毒性；慢性毒性
ニコチン酸	慢性毒性
ニトロフラントイン	慢性毒性
フェノチアジン（例：クロルプロマジン）	急性胆汁うっ滞、フェノチアジン型；慢性毒性
フェニルブタゾン	急性胆汁うっ滞症、フェノチアジン型
フェニトイン	急性特異体質性肝細胞毒性
リン	急性直接肝細胞毒性
プロピルチオウラシル	急性特異体質性肝細胞毒性
キニジン	混合急性反応
スルホンアミド	混合急性反応
テトラサイクリン、高用量IV	急性直接肝細胞毒性
三環系抗うつ薬	急性胆汁うっ滞症、フェノチアジン型
バルプロ酸	さまざまな急性反応
ビタミンA	慢性毒性
経口避妊薬	急性胆汁うっ滞症、ステロイド型

肝細胞壊死

肝細胞壊死は、発症機序から判断すると、直接的な毒性作用や特異体質と関連している可能性があるものの、この区別はやや不自然です。主な症状はアミノトランスフェラーゼ値の上昇であり、しばしば極めて高い値を示します。軽度または中等度の肝細胞壊死の患者は、肝炎の臨床症状（例：黄疸、倦怠感）を呈することがあります。重度の壊死は、劇症肝炎（例：肝不全、門脈系脳症）として発症することがあります。

直接的な毒性。直接的な肝毒性作用を有する薬剤のほとんどは、用量依存的に肝壊死を引き起こし、他の臓器（例：腎臓）もしばしば影響を受ける。

処方薬による直接的な肝毒性は、最大用量の推奨を厳守し、患者の状態をモニタリングすることで予防または最小限に抑えることができます。直接的な肝毒性物質（例：パラセタモール、鉄剤、デスキャップ）による中毒は、多くの場合、数時間以内に胃腸炎を引き起こします。しかし、肝障害は1～4日後に明らかになることもあります。コカインの使用は、おそらく肝細胞虚血の発生に起因する急性肝細胞壊死を引き起こすことがあります。

特異体質。薬剤は急性肝細胞壊死を引き起こす可能性があり、組織学的にもウイルス性肝炎との鑑別が困難です。その発症機序は完全には解明されておらず、薬剤によって異なる可能性があります。イソニアジドとハロタンは最も徹底的に研究されています。

まれなハロタン誘発性肝炎の発症機序は不明ですが、反応性中間体の形成、細胞性低酸素症、脂質過酸化、自己免疫障害などが関与している可能性があります。危険因子としては、肥満（おそらく脂肪組織へのハロタン代謝物の沈着によるもの）や、比較的短期間における反復麻酔などが挙げられます。肝炎は通常、薬剤投与後数日（最長2週間）で発症し、発熱を伴い、重症化しやすい傾向があります。好酸球増多や発疹がみられることもあります。重度の黄疸が現れた場合、死亡率は20～40%に達しますが、生存者は通常、完全に回復します。ハロタンに類似した麻酔薬であるメトキシフルランとエンフルランも、同様の症候群を引き起こす可能性があります。

胆汁うっ滞

多くの薬剤は、主に胆汁うっ滞反応を引き起こします。その病態は完全には解明されていませんが、少なくとも臨床的および組織学的には、フェノチアジン系とステロイド系の2種類の胆汁うっ滞が区別されます。診断検査には通常、胆道閉塞を除外するための非侵襲的な器具検査が含まれます。薬剤を中止しても胆汁うっ滞が持続する場合にのみ、更なる検査（例：磁気共鳴胆道膵管造影、ERCP、肝生検）が必要となります。

フェノチアジン型胆汁うっ滞は、門脈周囲の炎症反応です。周期的な好酸球増多やその他の過敏症の兆候といった免疫学的メカニズムが関与していると考えられますが、肝管への毒性損傷も考えられます。このタイプの胆汁うっ滞は、クロルプロマジンを服用している患者の約1%に発生し、他のフェノチアジンを服用している患者では頻度は低くなります。胆汁うっ滞は通常急性で、発熱、アミノトランスフェラーゼおよびアルカリホスファターゼの高値を伴います。胆汁うっ滞と肝外閉塞の鑑別診断は、肝生検を行っても困難な場合があります。通常は薬剤の投与を中止することで完全に治癒しますが、まれに線維化を伴う慢性胆汁うっ滞へと進行することもあります。同様の臨床症状を伴う胆汁うっ滞は、三環系抗うつ薬、クロルプロパミド、フェニルブタゾン、エリスロマイシンエストレートなど多くの薬剤によって引き起こされますが、慢性肝障害の可能性は完全には解明されていません。

ステロイド型胆汁うっ滞は、免疫学的感受性や細胞膜への細胞毒性作用ではなく、性ホルモンの胆汁生成に対する生理学的作用の増強によって生じます。排泄管の損傷、ミクロフィラメント機能不全、膜流動性の変化、遺伝的要因が関与している可能性があります。肝細胞炎症は軽度または全くない場合があります。発生率は国によって異なりますが、経口避妊薬を服用している女性では平均1～2%です。胆汁うっ滞は徐々に進行し、無症状です。アルカリホスファターゼ値は上昇しますが、アミノトランスフェラーゼ値は通常それほど高くなく、肝生検では門脈や肝細胞への障害はほとんどなく、中心性胆汁うっ滞のみが認められます。ほとんどの場合、薬物の中止により胆汁うっ滞は完全に回復しますが、より長期の経過をたどる可能性もあります。

妊娠中の胆汁うっ滞は、ステロイド誘発性胆汁うっ滞と密接に関連しています。妊娠中に胆汁うっ滞を発症した女性は、その後経口避妊薬の使用時にも胆汁うっ滞を発症する可能性があり、その逆も同様です。

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さまざまな急性反応

一部の薬剤は、混合型の肝機能障害、肉芽腫性反応（例：キニジン、アロプリノール、スルホンアミド）、あるいは分類困難な様々なタイプの肝障害を引き起こす。HMGCoA還元酵素阻害薬（スタチン）は、患者の1～2％に亜臨床的なアミノトランスフェラーゼ値の上昇を引き起こすが、臨床的に有意な肝障害はまれである。多くの抗腫瘍薬も肝障害を引き起こし、そのメカニズムは多岐にわたる。

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慢性肝疾患

特定の薬剤は慢性肝疾患を引き起こす可能性がある。イソニアジド、メチルドパ、ニトロフラントインは慢性肝炎を引き起こす可能性がある。線維化がない場合は、通常は回復する。この疾患は急性または潜行性に発症する可能性がある。肝硬変に進行する場合もある。まれに、パラセタモールを長期間低用量（例えば 1 日 3 g）で服用している患者で、硬化性慢性肝炎に類似した組織学的所見が報告されているが、通常はより高用量が用いられる。アルコール乱用者は慢性肝疾患になりやすく、アミノトランスフェラーゼ値、特に AST 値が偶然に異常に高いことが確認された場合（アルコール性肝炎単独で 300 IU を超える場合）、慢性肝疾患の可能性を考慮する必要がある。アミオダロンは、マロリー小体およびアルコール性肝疾患に類似した組織学的特徴を伴う慢性肝疾患を引き起こすことがあるが、その病因は細胞膜のリン脂質症に基づく。

硬化性胆管炎様症候群は、特にフロクスウリジンを併用した動脈内肝化学療法により発現することがある。メトトレキサートを長期投与されている患者（通常は乾癬または関節リウマチの治療薬）は、特にアルコール乱用または連日投与により、潜行性に進行性の肝線維化を発症することがある。肝機能検査では多くの場合異常が認められず、肝生検が必要となる。メトトレキサート誘発性の線維化が臨床的に明らかになることはまれであるが、多くの著者は、総薬剤投与量が1.5～2gに達した時点、および場合によっては原疾患の治療完了後に肝生検を推奨している。門脈圧亢進症につながる可能性のある非肝硬変性肝線維化は、ヒ素含有薬剤、ビタミンAの過剰投与（例：15,000 IU/日以上を数ヶ月間）、またはナイアシンの使用により発生することがある。多くの熱帯および亜熱帯諸国では、慢性肝疾患や肝細胞癌はアフラトキシンを含む食品の摂取によって引き起こされると考えられています。

経口避妊薬は、胆汁うっ滞を引き起こすだけでなく、良性の肝腺腫の形成を引き起こすこともあります。また、極めて稀に肝細胞癌が発生することもあります。腺腫は通常は無症状ですが、突然の腹腔内破裂や出血を合併し、緊急開腹手術が必要となる場合があります。ほとんどの腺腫は無症状で、機器検査中に偶然診断されます。経口避妊薬は凝固亢進を引き起こすため、肝静脈血栓症（バッド・キアリ症候群）のリスクを高めます。また、これらの薬剤の使用は、胆汁の結石形成能を高めるため、胆石のリスクも高めます。

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肝臓に対する薬物の影響の診断と治療

患者が肝疾患の通常とは異なる臨床所見（例：胆汁うっ滞と肝炎の混合または非典型的な所見）を有する場合、根本原因が除外されているにもかかわらず肝炎または胆汁うっ滞が存在する場合、症状や徴候が認められないにもかかわらず肝毒性があると知られている薬剤で治療を受けている場合、あるいは肝生検で薬剤性病因を示唆する組織学的変化が認められる場合、薬剤性溶血性黄疸の発現は肝毒性を示唆する可能性があるが、そのような症例では間接ビリルビンによる高ビリルビン血症が認められ、その他の肝機能検査は正常である。

肝障害が薬剤に起因することを確定できる診断検査はありません。診断には、他の可能性のある原因（例えば、胆汁うっ滞症状がある場合は胆道閉塞を除外するための機器検査、肝炎の場合は血清学的診断）を除外し、薬剤摂取と肝毒性発現の時間的関係を検証する必要があります。薬剤摂取再開後に肝毒性の臨床症状が再発することが最も重要な確認ですが、重度の肝障害のリスクがあるため、肝毒性が疑われる場合は通常、薬剤の再投与は行いません。他の治療可能な病態を除外するために、生検が必要となる場合もあります。検査後も診断が不明瞭な場合は、薬剤の投与を中止することで診断が容易になり、治療効果も得られます。

直接的に肝毒性のある薬剤（例：パラセタモール）については、血中薬物濃度を測定することで肝障害の可能性を評価することができます。しかし、検査が迅速に行われない場合、薬物濃度が低くなる可能性があります。多くの市販のハーブ製品が肝毒性との関連が報告されているため、原因不明の肝障害のある患者では、これらの薬剤の使用歴を聴取する必要があります。

薬剤性肝障害の治療は、主に薬剤の中止と支持療法から構成されます。

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