小児のフルクトース代謝異常（フルクト尿症）：症状、診断、治療

ICD-10コード

• E74.1 フルクトース代謝障害。
• E74.4 ピルビン酸代謝および糖新生の障害。

疫学

フルクトース尿症：ホモ接合頻度は 130,000 人に 1 人です。

遺伝性果糖不耐症：この疾患の発生率は、イギリスでは生児 18,000 人に 1 人、ドイツでは生児 29,600 人に 1 人です。

フルクトース 1,6-ジホスファターゼ欠損症: まれな遺伝性代謝障害。

分類

ヒトにおけるフルクトース代謝の遺伝性疾患は3つ知られています。フルクトース尿症（フルクトキナーゼ欠損症）は、尿中のフルクトース濃度の上昇を伴う無症候性の疾患です。遺伝性フルクトース不耐症（アルドラーゼB欠損症）、そしてフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ欠損症は、糖新生障害としても分類されます。

フルクトース尿症の原因

フルクトース尿症は常染色体劣性遺伝性疾患です。ケトヘキソキナーゼ（KHK）遺伝子は染色体2p23.3-23.2にマッピングされています。

遺伝性果糖不耐症

アルドラーゼB遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患。アルドラーゼB遺伝子（ALDOB）は染色体9q22.3にマッピングされています。約30種類の変異が報告されており、最も一般的なものはミスセンス変異A150P、A175D、およびN335Kで、これらを合わせると変異アレルの約80%を占め、ロシアの患者では90%以上を占めています。

フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ欠損症

フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患。フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ遺伝子（FBP1）は染色体9q22.2-q22.3にマッピングされています。20種類以上の変異が報告されています。c.961insG変異は日本で高頻度に認められます（変異アレルの46%）。

フルクトース尿症の病因

フルクトース尿症

分解されなかったフルクトースの10～20%は尿中にそのまま排泄され、その大部分は代替代謝経路によってフルクトース-6-リン酸に変換されます。この反応はケトヘキソキナーゼ（フルクトキナーゼ）によって触媒されます。

遺伝性果糖不耐症

この疾患は、フルクトース代謝に関与する2番目の酵素であるアルドラーゼBの欠損に関連しています。この欠損によりフルクトース-1-リン酸が蓄積し、グルコース産生（糖新生およびグリコーゲン分解）が阻害され、低血糖を引き起こします。フルクトース摂取は乳酸濃度の上昇を招き、尿細管からの尿酸排泄が阻害されます。その結果、高尿酸血症が引き起こされ、肝内リン酸の枯渇とアデニンヌクレオチドの分解促進によって症状が悪化します。

フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ欠損症

糖新生の鍵となる酵素の欠損は、果糖などの前駆物質からのグルコース生成を阻害するため、この病態における血漿中の正常なグルコース濃度は、グルコース、ガラクトースの直接摂取と肝グリコーゲンの分解に依存します。新生児期の低血糖は、新生児のグリコーゲン濃度が低いため、糖新生の必要性が高いことと関連しています。二次的な生化学的変化：血中乳酸、ピルビン酸、アラニン、グリセロール濃度の上昇。

フルクトース尿症の症状

フルクトース尿症には臨床症状はありません。

遺伝性果糖不耐症

この疾患の初期症状は、大量のフルクトース、スクロース、またはソルビトールの摂取と関連しています。子供の年齢が若ければ若いほど、また摂取したフルクトースの量が多いほど、臨床症状は重くなります。この疾患は急性代謝代償不全から始まり、急性肝不全および腎不全による死に至る可能性があります。より良性の経過では、この疾患の初期兆候は、無関心、嗜眠、眠気、吐き気、嘔吐、発汗増加、そして時には低血糖性昏睡です。この期間中、臨床検査では急性肝不全および尿細管系の全身機能不全が示されます。診断が確定せず、食事療法が処方されない場合、慢性肝不全、肝腫大、黄疸、血液凝固障害、および浮腫が発生します。低血糖は不安定で、フルクトース摂取直後にのみ観察されます。軽症型では、学童期および成人期において肝臓の肥大と成長遅延がみられます。患者は甘い食べ物をあまり食べないため、自ら摂取量を制限しているため、フルクトース血症の患者が虫歯を発症することはほとんどありません。

フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ欠損症

患者の約半数では、生後 5 日以内に過換気症候群および乳酸値の上昇と低血糖による重度の代謝性アシドーシスを呈して病気が発症します。生後数日で、重度の代謝性アシドーシスを背景とした無呼吸により死亡することもあります。代謝性ケトアシドーシスの発作はライ症候群様症候群として起こることがあり、飢餓、併発感染症、または胃腸機能障害によって引き起こされます。食欲不振、嘔吐、下痢、傾眠、呼吸リズム障害、頻脈、筋性低血圧を伴い、肝臓のサイズが大きくなります。代謝代償不全の発作中は、乳酸濃度が上昇し (時には 15～25 mM まで)、pH レベルが低下し、乳酸/ピル酸比とアラニン含有量が増加します。低血糖、時には高ケトン血症が観察されます。遺伝性フルクトース不耐症と同様に、フルクトース溶液の投与は禁忌であり、致命的となる可能性があります。発作間欠期には患者は症状を訴えませんが、代謝性アシドーシスが持続することがあります。絶食に対する耐性は加齢とともに高まります。正しい診断と適切な治療により、予後は良好です。

診断

フルクトース尿症

原則として、この疾患は、糖の存在を調べる標準的な尿検査や単糖類の薄層クロマトグラフィーの際に偶然検出されます。

遺伝性果糖不耐症

標準的な生化学検査では、肝トランスアミナーゼおよび血中ビリルビン値の上昇、全身性アミノ酸尿症、代謝性アシドーシスが認められます。フルクトース負荷試験は重篤な合併症を引き起こす可能性があるため推奨されません。診断を確定する主な方法はDNA診断です。

フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ欠損症

診断を確定するための主な方法はDNA診断です。肝生検で酵素活性を判定することも可能です。

鑑別診断

フルクトース尿症：遺伝性のフルクトース不耐症を伴う。

遺伝性フルクトース不耐症：早期に胃腸管および/または肝臓に損傷を伴う遺伝性代謝疾患との鑑別診断を行う必要があります：フルクトース-1,6-ジホスファターゼ欠損症、チロシン血症 I 型、グリコーゲン症 Ia 型、Ib 型、CTL-アンチトリプシン欠損症。乳酸アシドーシスを伴う有機酸尿症、および幽門狭窄、胃食道逆流症、高齢の場合 - ウィルソン・コノバロフ病。

フルクトース-1,6-ジホスファターゼ欠損症: ピルビン酸代謝障害、ミトコンドリア呼吸鎖欠陥、肝臓型のグリコーゲン症、およびライ症候群として発生する脂肪酸ベータ酸化欠陥との鑑別診断を行う必要があります。

フルクトース尿症の治療と予後

フルクトース尿症

予後は良好で治療は必要ありません。

遺伝性果糖不耐症

この病気が疑われる場合は、果糖、蔗糖、ソルビトールを含むすべての製品を直ちに除外する必要があります。ソルビトールと果糖は、一部の薬剤（解熱シロップ、免疫グロブリン溶液など）に含まれている可能性があることに留意してください。蔗糖は、ブドウ糖、麦芽糖、またはコーンスターチに置き換える必要があります。食事療法を開始すると、肝腫脹を除いて、この病気のすべての症状はすぐに消失します。肝腫脹は、治療開始後数ヶ月から数年にわたって持続することがあります。食事療法を遵守すれば、予後は良好です。

フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ欠損症

急性代謝代償不全時には、代謝性アシドーシスと低血糖を抑制するために、20%ブドウ糖と重炭酸ナトリウムの静脈内投与が必要です。危機的状況以外では、絶食を避け、果糖／蔗糖を制限した食事を遵守し、食事中の脂肪の一部を炭水化物に置き換え、タンパク質を制限することが推奨されます。併発性感染症時には、吸収の遅い炭水化物（生デンプン）を頻繁に摂取することが推奨されます。代謝代償不全につながるストレス因子がない場合、患者は重大な臨床的障害を経験することはありません。

絶食耐性は加齢とともに高まります。高齢患者の多くは、幼少期から特定の食生活に慣れているため、過体重になっています。予後は良好です。

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