アストロサイト：PTSDの隠れた原因

心的外傷後ストレス障害（PTSD）の患者は、脅威が去ってから長い時間が経っても、トラウマ的な記憶を忘れることがしばしば困難です。この恐怖の「消去」プロセスの失敗は、長年科学者を困惑させ、効果的な治療の大きな障害となってきました。特に、セロトニン受容体を標的とする既存の薬剤は、限られた数の患者にしか効果がないからです。

基礎科学研究所（IBS）と梨花女子大学（韓国）の研究者らは、新たな研究でPTSDの根底にある新たな脳メカニズムと、その影響を阻害できる有望な薬剤を発見した。この研究成果は、Signal Transduction and Targeted Therapy誌に掲載されている。

IBS認知社会研究センターのC・ジャスティン・リー博士とリュ・イン・キョン教授率いる研究チームは、脳の星型支持細胞であるアストロサイトによるGABA（ガンマアミノ酪酸）の過剰産生が、恐怖記憶を抑制する脳の能力を低下させることを明らかにしました。この障害はPTSDの重要な特徴であり、脅威が去った後もトラウマ記憶が長期間持続する理由を説明しています。

最も重要なのは、研究者らが、血液脳関門を通過し、異常なGABA形成の原因となるモノアミン酸化酵素B（MAOB）を選択的に阻害する薬剤KDS2010が、マウスにおいてPTSD症状を可逆的に抑制できることを発見したことです。この薬剤は既にヒトを対象とした第I相臨床試験に合格しており、将来のPTSD治療の有力な候補となっています。

研究の主な結果：

• PTSD の治療が困難なのは、現在のセロトニンをベースとした薬剤が効力を持たないことに関係しています。
• この研究は、恐怖の制御に関与する脳領域である内側前頭前皮質（mPFC）に焦点を当てたものです。PTSD患者では、この領域のGABAレベルが上昇し、血流が低下していました。
• 患者の状態が改善するにつれて GABA レベルが低下し、回復プロセスにおけるその重要な役割が示されました。

過剰なGABAの発生源を解明するため、研究者たちは死後ヒトの脳サンプルを解析し、PTSDのマウスモデルを用いて研究を行いました。その結果、GABAはニューロンではなく、アストロサイトによってMAOBと呼ばれる酵素によって産生されることが分かりました。この異常な活動は正常なニューロン機能を抑制し、脳が恐怖を「忘れる」能力を阻害します。

マウスに、IBS で開発された高度に選択的で可逆的な MAOB 阻害剤である KDS2010 を注射すると、脳の活動は正常に戻り、恐怖反応は消え、GABA レベルは低下し、mPFC の血流は回復し、恐怖の消去が回復しました。

このように、アストロサイト内の MAOB は PTSD の重要な病理学的メカニズムであることが確認され、その阻害は実行可能な治療選択肢となることが示されました。

ユニークなアプローチ：「逆ブロードキャスト」

生物医学では、研究は通常、実験モデルからヒトへと進みます。しかし、今回のケースでは、科学者たちは逆の戦略を採用しました。

• まず、患者の臨床脳スキャンです。
• 次に、障害の細胞源を探します。
• そして最後に、薬の作用機序の確認と動物実験を行います。

このアプローチは、これまでニューロンの単なる「受動的なヘルパー」と考えられていたグリア細胞の役割に新たな視点をもたらしました。

「本研究は、PTSDにおける恐怖消去障害の重要な病理学的因子としてアストロサイト由来GABAを特定した初の研究です」と、論文共著者のウォン・ウージン博士は述べています。
「私たちの研究結果は、アストロサイトレベルでの新たなメカニズムを明らかにするだけでなく、MAOB阻害剤による潜在的な治療法のエビデンスも提供します。」

IBS センター所長のジャスティン・リー博士は次のように強調しています。

これは、患者の臨床観察から細胞メカニズムの発見へと繋がった、逆説的な研究の成功例です。PTSD
の病理学的因子としてアストロサイトのGABAを特定し、MAOBを介して標的とすることで、PTSDだけでなく、パニック障害、うつ病、統合失調症などの他の精神疾患にも全く新しい治療パラダイムを切り開きます。

次は何？

研究者たちは、様々な神経精神疾患に対するアストロサイト標的療法の研究を継続する予定です。KDS2010という薬剤はすでに第II相臨床試験が進行中であり、その有効性が確認されれば、従来の治療法が奏効しないPTSD患者の新たな治療法につながる可能性があります。