睡眠不足ではなく、蓄積した眠気が発作を悪化させる：新たな発見がてんかん治療へのアプローチを変える

Nature Communicationsに掲載された研究は、睡眠とてんかんの関係についての私たちの理解を根本的に変えるものです。ペンシルベニア大学のアミタ・セーガル氏率いる国際研究チームは、てんかん傾向の高い生物において、睡眠時間の減少そのものではなく、睡眠圧（眠気）の増加が発作活動を増加させることを示しました。

コンテキスト: これはなぜ重要ですか?

睡眠不足はてんかん発作を増加させることが多い。これは臨床現場でも科学文献でも広く知られている。しかし、なぜこのようなことが起こるのかは依然として不明である。これまでは、睡眠時間が短くなり、脳内の興奮と抑制のバランスが崩れることが原因だと一般的に考えられてきた。しかし、本研究では、睡眠時間から「睡眠欲求」、つまり睡眠に対する生理的欲求へと焦点を移している。

この研究はどのように実施されましたか?

研究者らは、発作活動の増加を引き起こすparabss1変異を有するショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）のてんかんモデルを使用しました。これは、てんかん研究において最も研究され、再現性の高いモデルの一つです。

アプローチ：

• 研究者は、カフェイン、断食、ニューロンの熱発生活性化、活動を増加させる遺伝子変異など、さまざまな方法で睡眠制限を誘発してきました。
• 同時に、高精度のビデオシステムを使用して発作をリアルタイムで記録しました。
• 発作のレベルと生理的な「睡眠欲求」（体がどれだけ睡眠を必要としているか）の程度を比較しました。

主な発見：
睡眠欲求が高まった場合にのみ、発作活動が増加した。睡眠時間が短くても眠気が増加しない場合（遺伝子組み換えハエの一部のように）、発作は増加しなかった。

睡眠欲求とは何ですか？また、それは発作にどのような影響を与えますか？

睡眠欲求とは、前回の睡眠から体内に蓄積され続ける生物学的圧力です。起きている時間が長くなるほど、睡眠欲求は強くなります。

著者らの仮説によれば、睡眠欲求が一定の閾値に達すると、次のことが起こります。

• 睡眠調節に関わる脳内の特殊なニューロンが活性化されます。
• これらのニューロンは、発作の形成に関与するものも含め、神経ネットワーク全体の興奮性を高めます。
• その結果、てんかん発作のリスクが高まる状態が発生します。

セロトニンと5-HT1A受容体の新たな役割

著者らは、睡眠欲求の形成において重要な役割を果たしている因子の一つがセロトニン受容体5-HT1Aであることを発見した。睡眠調節中枢におけるその発現は、眠気のレベルを制御する上で極めて重要である。

彼らがやったこと：

• 遺伝子編集は5-HT1A受容体の発現を低下させるために使用されました。
• これにより、睡眠制限後でも睡眠欲求が減少し、発作活動が減少することが分かりました。
• さらに、研究者らは、FDA 承認の 5-HT1A 部分作動薬であるブスピロンを試験し、睡眠不足後の抗けいれん効果を確認した。

発見の医学的意義

1. パラダイムシフト：
   以前は、発作のリスクは睡眠時間と関連していると考えられていました。現在では、覚醒の質と眠気のレベルが重要な役割を果たしていることが明らかになっています。

2. 新たな治療の道:
   この結果が哺乳類で確認されれば、睡眠欲求を減弱させたり、その影響を阻止したりして発作を予防する薬の開発が可能になるかもしれない。

3. ブスピロンの可能性:
   以前は不安の治療に使用されていた薬剤が、てんかん患者の夜間発作や睡眠不足による発作の予防に転用される可能性があります。

結論

この研究は、睡眠と発作活動の神経生物学的メカニズムを特定の神経回路と受容体のレベルで結び付けた初の研究の一つです。この研究は、特に睡眠障害によって増悪するてんかんの治療と予防に対する根本的に新しいアプローチの創出への道を開くものです。