低グルコース条件下でがん細胞が化学療法を回避する仕組みを解明

ニューヨーク大学ランゴーン・ヘルスとパールマッターがん研究センターの研究者による研究で、低血糖状態においてがん細胞が化学療法による死滅を回避する2つのメカニズムが特定されました。これらのメカニズムにより、細胞は過酷な環境に適応し、薬剤の効果を最小限に抑えることができます。

研究の主な結果：

1. ウリジンヌクレオチドの消費を遅らせる：

   • ラルチトレキセド、PALA、ブレキナルなどの代謝拮抗薬は、がん細胞の増殖と増殖に不可欠なピリミジンの合成を阻害することを目的としています。
   • しかし、低血糖状態では、腫瘍微小環境がウリジンヌクレオチドの取り込みを遅らせ、これらの薬剤の効果を低下させます。ウリジン（UTP）を細胞が利用する活性型UDP-グルコースに変換するには、グルコースが必要です。

2. アポトーシスを開始するタンパク質の不活性化：

   • 低血糖レベルは、ミトコンドリアの表面にある BAX および BAK タンパク質の活性化を防ぎ、アポトーシス（細胞死）を引き起こす一連の酵素の連鎖を引き起こします。
   • これらのタンパク質が活性化されなければ、ミトコンドリアは保存され、癌細胞は生き残り続けることになります。

研究の意義：

• 新たな化学療法戦略: この発見は、がん細胞を「騙して」通常の状態と同じように低血糖に反応させる併用療法の開発に役立つ可能性がある。
• 診断テスト: 結果を使用して、患者の癌細胞が化学療法にどのように反応するかを予測し、治療を個別化するのに役立ちます。
• さらなる研究の余地：がん細胞内の他の代謝経路を阻害することで化学療法への感受性を高める研究が計画されています。Chk-1阻害剤やATR阻害剤などの実験薬は既に存在していますが、忍容性が低いため、さらなる研究が必要です。

結論：

この研究は、低血糖状態では化学療法の効果が低下する理由を説明し、がん治療への新たなアプローチへの道を開きます。

この研究はNature Metabolism誌に掲載された。