動脈硬化に対する強力な治療薬としてのニンニク

最近Frontiers in Pharmacology誌に掲載された研究で、中国の研究者らはニンニクの有効成分と動脈硬化におけるその標的を特定・分析し、その根底にある薬理学的メカニズムを解明しました。その結果、ニンニクはフェロプトーシス関連遺伝子の発現を低下させることが明らかになり、フェロプトーシスを調節し脂質過酸化を減少させることで動脈硬化を治療する可能性が示唆されました。

アテローム性動脈硬化症は、冠動脈疾患や脳卒中などの心血管疾患（CVD）の主な原因であり、頸動脈の異常な内膜肥厚は世界中で10億人以上の患者に影響を与えています。この疾患は脂質代謝の異常によって引き起こされ、プラーク形成とプラーク破裂による動脈閉塞を引き起こします。新たなエビデンスは、脂質過酸化に関連する制御された細胞死の一種であるフェロプトーシスがアテローム性動脈硬化症やその他のCVDに関与していることを浮き彫りにしています。脂質低下薬は既に利用可能ですが、肝障害や腎障害などのリスクを伴うため、より安全な治療法の必要性が高まっています。

ハーブサプリメントとして広く利用されているニンニクは、特に動脈硬化の重要な要因である酸化ストレスと炎症を軽減するなど、心血管系への効果で知られています。アリシンなどの有効成分は、脂質過酸化とフェロプトーシスを阻害します。ニンニクには様々な効果が知られていますが、動脈硬化に作用する正確なメカニズムは未だ解明されていません。ネットワーク薬理学と分子ドッキング技術を用いることで、ニンニクのマルチターゲットメカニズムを研究し、動脈硬化の予防と治療のための効果的な新薬開発を目指します。本研究では、ネットワーク薬理学、バイオインフォマティクス、分子ドッキング、実験検証を組み合わせ、ニンニクが動脈硬化を改善するメカニズムを解明しました。

ニンニクの主な薬理学的標的と有効成分（総称してニンニク関連薬物標的）は、3つのデータベース、すなわちTraditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database（TCMSP）、Traditional Chinese Medicine Information Database（TCM-ID）、Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine（ETCM）から取得されました。動脈硬化症の潜在的な標的遺伝子は、DisGeNET、GeneCards、およびDiGSeEのデータベースから取得されました。これらのデータの交差解析により、動脈硬化症治療における潜在的なニンニク標的遺伝子が同定されました。これらの遺伝子に対して、Gene Ontology（GO）およびKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）エンリッチメント解析が行われました。ニンニクの成分、治療標的、および主要なシグナル伝達経路間の相互作用ネットワークが構築されました。さまざまなデータベースを用いて、健常者とアテローム性動脈硬化症患者の動脈遺伝子発現の違いが解析されました。さらに、ニンニクの有効成分と主要遺伝子の分子ドッキングが行われました。

実験的検証には、細胞毒性を評価するためのマウス細胞実験、生化学アッセイ、オイルレッドO染色、ウェスタンブロッティングが含まれた。遺伝子発現レベルを測定するために、逆転写定量ポリメラーゼ連鎖反応（RT-qPCR）を実施した。マウスモデルは、偽手術群、モデル群、アリシン投与群、および陰性対照群の4群に分けられた。血清生化学アッセイおよび組織学的変化が観察された。

ニンニクには合計16の有効成分と503の潜在的標的が同定されました。さらに、アテローム性動脈硬化症の主要標的が3033個発見されました。ニンニクの標的とアテローム性動脈硬化症の標的との交差の結果、230の潜在的治療標的が特定されました。パスウェイエンリッチメント解析により、2017の生物学的プロセス、78の細胞成分、および200の分子機能が明らかになりました。重要なプロセスには、酸化ストレス応答と炎症が含まれていました。潜在的標的は、脂質代謝とアテローム性動脈硬化症のパスウェイに多く存在することがわかりました。

分子ドッキング研究により、ソブロールA、ベンズアルドキシム、アリシン、(+)-L-アリインなどのニンニク成分が、GPX4（グルタチオンペルオキシダーゼ）、DPP4（ジペプチジルペプチダーゼ4）、ALOX5（アラキドン酸5-リポキシゲナーゼ）などのフェロプトーシス関連タンパク質と強く相互作用することが示されています。動物モデル、特にアポリポタンパク質EノックアウトマウスおよびC57BL/6マウスにおいて、アリシンは頸動脈におけるプラーク形成および脂質沈着を有意に減少させることが示されています。また、アリシンは、未治療群と比較して、治療群の低密度リポタンパク質（LDL-C）、総コレステロール、およびトリグリセリド濃度を低下させることで、脂質プロファイルを改善しました。アリシンは、血清中のマロンジアルデヒド濃度の低下とGPX4の増加から明らかなように、脂質過酸化および鉄誘導性細胞死を減少させました。

試験管内実験において、アリシンは酸化LDLによる酸化ダメージを軽減しました。アリシン投与により、フェロプトーシス関連遺伝子DPP4およびALOX5のタンパク質発現は減少しましたが、GPX4の発現は増加しました。さらに、アリシンは酸化LDL群と比較して、ALOX5 mRNAレベルを低下させ、GPX4 mRNAレベルを上昇させました。これらの結果は、ニンニク、特にアリシンがフェロプトーシスを制御することで動脈硬化を改善する可能性を示しており、CVD管理における潜在的な治療価値を示唆しています。

結論として、本研究は、フェロプトーシス関連メカニズムを標的としたアテローム性動脈硬化症治療において、ニンニクとその活性化合物（ソブロルA、アリシン、(+)-L-アリイン、ベンズアルドキシムなど）の可能性を浮き彫りにしました。本研究で特定された特定の標的遺伝子は、将来的に治療成績を向上させる可能性のある標的治療法の開発の基盤となります。これらの知見は、CVDに対するより効果的で自然な治療法につながる可能性のある、ニンニクをベースとした治療法のさらなる研究を促しています。