呼吸器感染症は肺の休眠中の乳がん細胞を活性化させる

コロラド大学アンシュッツ・メディカルキャンパス、モンテフィオーレ・アインシュタイン総合がんセンター（MECCC）、ユトレヒト大学の研究者らは、COVID-19やインフルエンザなどの一般的な呼吸器感染症が、肺に転移した休眠中の乳がん細胞を「目覚めさせ」、新たな転移性腫瘍の発生を促す可能性があるという、初の直接的な証拠を発見した。

ネイチャー誌に掲載されたこの研究結果はマウスで得られたもので、COVID-19を引き起こすウイルスであるSARS-CoV-2に感染した癌生存者の間で死亡率と肺転移の増加を示す研究によって裏付けられている。

「私たちの研究結果は、がんの既往歴のある人は、呼吸器系ウイルスに対する予防措置（ワクチン接種（可能であれば）など）を講じ、医療提供者と潜在的なリスクについて話し合うことで恩恵を受ける可能性があることを示唆しています」と、本研究の共同筆頭著者であり、MECCCがん睡眠研究所所長、細胞生物学、腫瘍学、医学の教授、アルバート・アインシュタイン医科大学のがん研究におけるローズ・ファルケンシュタイン教授のフリオ・アギーレ・ギソ博士は述べています。

この研究は、コロラド大学がんセンターの副所長であるジェームズ・デグレゴリー博士が主導しました。共同リーダーには、メルセデス・リンコン博士（コロラド大学アンシュッツ校）とロエル・フェルホレン博士（オランダ・ユトレヒト大学およびインペリアル・カレッジ・ロンドン）がいます。

「これは本当にチームの努力を必要とする複雑かつ学際的な研究です」とデグレゴリ博士は語った。

マウスの「眠っている細胞」を目覚めさせる

この研究以前にも、炎症プロセスが播種性癌細胞（DCC）を「目覚めさせる」可能性があるという証拠はいくつかありました。DCCとは、原発巣から離脱して遠隔臓器に転移し、しばしば長期間休眠状態にある細胞です。

「COVID-19パンデミックの間、がんによる死亡率が上昇する可能性があることを示唆する散発的な報告があり、重度の炎症が休眠中のDCCの活性化を促進するという仮説を強めています」と、MECCCで腫瘍微小環境と転移の研究プログラムを率いるアギーレ・ギソ博士は述べています。

科学者たちは、アギーレ＝ギソ博士の研究室で開発された転移性乳がんの独自のマウスモデルを用いてこの仮説を検証しました。これらのモデルは肺に休眠状態のDCCを組み込んでおり、ヒトにおける乳がんの重要な側面を非常によく模倣しています。

マウスをSARS-CoV-2またはインフルエンザウイルスに曝露させたところ、どちらの場合も呼吸器感染症により肺の休眠状態にあったDCCが活性化し、感染後数日以内に転移細胞の大規模な増殖が起こり、2週間以内に転移巣が出現しました。

「休眠中の癌細胞は放置された火の残り火のようなもので、呼吸器系のウイルスは炎を煽る強風のようなものだ」とデグレゴリ博士は語った。

分子分析により、休眠中の DCC の活性化は、感染や傷害に反応して免疫細胞から放出されるタンパク質であるインターロイキン-6 (IL-6) によって引き起こされることが判明しました。

「休眠状態から目覚めるDCCの重要な媒介因子としてIL-6が発見されたことは、IL-6阻害剤やその他の標的免疫療法の使用により、ウイルス感染後の転移再発を予防または軽減できる可能性があることを示唆しています」とアギーレ・ギソ博士は述べています。

2つの人口調査でも人間へのリスクが確認されている

COVID-19パンデミックは、呼吸器系ウイルス（今回の場合はSARS-CoV-2）が癌の進行に及ぼす影響を研究するまたとない機会をもたらしました。研究チームは2つの大規模データセットを分析し、寛解期の患者における呼吸器感染症は転移の進行と関連しているという仮説を裏付ける結果を得ました。

最初の研究は、50万人以上の参加者からなる人口ベースのコホートである英国バイオバンクを用いて行われた。参加者の中には、パンデミック以前から既にがんと診断されていた人もいた。ユトレヒト大学とインペリアル・カレッジ・ロンドンの研究者らは、COVID-19感染がこれらの人々のがんによる死亡リスクを高めるかどうかを調べた。彼らは、パンデミックの少なくとも5年前に診断されていた、つまり寛解状態にある可能性が高いがん生存者に焦点を当てた。このうち487人がCOVID-19の検査で陽性となり、陰性の対照群4,350人とマッチングされた。

研究者らは、COVID-19で死亡した患者を除外した後、COVID-19に感染した癌患者は、感染していない患者に比べて癌で死亡する可能性がほぼ2倍であることを発見した。

「この効果は感染後1年間に最も顕著でした」とフェルヒューレン博士は述べています。ヒトにおける腫瘍の急速な進行は、動物モデルで観察される休眠中の癌細胞の劇的な増殖と一致していました。

フラットアイアン・ヘルス（米国）のデータベースを用いた2つ目の集団ベース研究において、研究者のジュンシャオ・フー氏とデシャン・ガオ氏は、280の腫瘍内科クリニックを受診した乳がん患者のデータを分析しました。彼らは、COVID-19に罹患していない患者（36,216人）と罹患した患者（532人）の肺転移の発生率を比較しました。52ヶ月にわたる追跡調査において、COVID-19に罹患した患者は、同じ診断を受けたCOVID-19に罹患していない患者と比較して、肺転移を発症するリスクが約50%高かったことが示されました。

「私たちの研究結果は、がんサバイバーが一般的な呼吸器ウイルス感染症を患った後、転移を伴う再発のリスクが高まる可能性があることを示唆しています」と、フェルヒューレン博士は述べています。「この研究はCOVID-19ワクチンが利用可能になる前に実施されたことを特筆すべき点です。」

「その根底にあるメカニズムを理解することで、呼吸器ウイルス感染症を経験したがんサバイバーの転移進行リスクを抑制できる介入法の開発を目指します」とデグレゴリ博士は述べています。「また、動物モデルと臨床データの分析の両方を通して、転移の影響を受ける他のがん種や臓器にも研究を拡大する予定です。呼吸器ウイルス感染症は今後も継続して発生するため、その長期的な影響を理解する必要があります。」