インフルエンザとCOVID-19は肺の休眠中の乳がん細胞を「目覚めさせる」可能性がある

Nature誌に掲載された論文は、感染症と腫瘍学を直接結びつける糸口を示しています。一般的な呼吸器ウイルスであるインフルエンザとSARS-CoV-2は、治療成功後何年も肺に潜伏していた乳がん細胞を播種性乳がん細胞として「目覚めさせる」ことができるのです。著者らはマウスモデルを用いて、感染後わずか数日でこれらの細胞が「休眠」状態から脱却し、分裂を開始し、2週間後に転移巣を形成することを示しました。この切り替えの鍵となるのは、炎症性メディエーターであるインターロイキン-6（IL-6）です。英国バイオバンクとフラットアイアン・ヘルス・データベースの分析により、人体への影響も明らかになりました。COVID-19に感染したがん「生存者」は、がんによる死亡リスクがほぼ2倍高く、乳がん患者はその後肺転移が発見されるリスクが高かったのです。

彼らは具体的に何をしたのでしょうか?

• MMTV-Her2細胞株を用いて、肺における乳がんの「休眠」播種細胞（DCC）をモデル化した。単一のHER2⁺細胞は、何年もの間「静かな」間葉系表現型を維持し、ほとんど分裂しない。次に、マウスにインフルエンザAウイルスまたはマウス適応型SARS-CoV-2 MA10を感染させ、これらの細胞の運命を経時的に追跡した。
• 「覚醒」は、HER2⁺細胞数の増加、分裂マーカーKi-67の出現、および間葉系の特徴（ビメンチン）から上皮系の特徴（EpCAM）への移行によって測定されました。
• 私たちはIL-6の因果的役割をテストするためにIL6ノックアウトマウスで実験を繰り返し、肺における免疫「背景」、つまり感染後にCD4⁺およびCD8⁺ T細胞が何をするかを分析しました。
• 「人間の部分」では、英国バイオバンク（さまざまながんの生存者）とフラットアイアン・ヘルス（乳がん患者36,845人）の2つのデータベースが研究され、COVID-19の履歴が死亡および肺転移のリスクとどのように相関しているかを理解しました。

主な結果と数値

• マウスでは、数日で「覚醒」が起こります。インフルエンザ感染後およびSARS-CoV-2感染後、肺におけるHER2⁺細胞数は3日目と9日目に段階的に増加し、28日目には顕著に増加します。Ki-67⁺（分裂細胞）の割合が増加し、表現型は「静穏」な間葉系から増殖系へと移行します。これらの変化はすべてIL-6に依存しています。IL-6-KOマウスでは、ウイルス自体は肺で同程度に複製されますが、「上昇」はほとんど見られません。
• 免疫の「構造」は私たちに逆らっています。ウイルス感染後期において、CD4⁺ T細胞はCD8⁺細胞の活性化と細胞傷害性を抑制することで、逆説的に転移による負担を支えています。また、DCC自体も肺微小環境におけるT細胞の完全な活性化を阻害します。
• ヒト：COVID-19後のリスクシグナル。英国バイオバンクでは、遠い過去（パンデミックの5年以上前）に診断されたがん患者において、SARS-CoV-2 PCR陽性は死亡率の上昇と関連していた。-
  全死因死亡率：オッズ比 4.50（95%信頼区間 3.49-5.81）、
  - COVID-19以外の原因による死亡率：オッズ比 2.56（1.86-3.51）、
  - がんによる死亡率：オッズ比 1.85（1.14-3.02）。
  この影響は感染後最初の数ヶ月で最大となり（短期間の観察期間において、がんによる死亡率のオッズ比は8.24に急上昇）、その後有意に弱まった。フラットアイアン・ヘルスでは、乳がんの女性において、COVID-19の既往歴は、その後の肺転移診断リスクの上昇と関連していた。ハザード比 1.44（1.01-2.05）。

なぜこれが重要なのでしょうか?

• 再発の新たなメカニズム。この研究は、ウイルスによる「通常の」肺の炎症が、個々の腫瘍細胞の休眠プログラムを解除し、増殖の自由を解き放つきっかけとなる可能性を示唆している。これは、パンデミック発生後数年間の癌死亡率の上昇を部分的に説明するものであり、これはスクリーニングと治療の遅れだけにとどまらない。
• 正確な標的と時間枠。IL-6/STAT3シグナル伝達軸は感染後の初期段階において極めて重要であると考えられ、潜在的な予防介入は時間的制約と標的を絞ったものでなければならないことを示唆している。

これが実際に何を意味するのか

• がん生存者のために
  • 呼吸器感染症の予防（推奨に従ったインフルエンザおよびCOVID-19の予防接種、季節的な注意、タイムリーな治療）は、重篤な経過からの保護だけでなく、発病後の数か月間の癌リスクの潜在的な低減にもつながり、さらなる意味を持ちます。
  • 以前に感染したことがある場合は、「感染後」の短い期間にオンコビジランスを強化することが合理的です（たとえば、計画に従ってすでにフォローアップの訪問/検査が指定されている場合は、それらを延期しないでください）。
• 医師と医療システム向け:
  • 最近ウイルス感染した癌生存者のリスク層別化を検討し、リスクと禁忌を考慮しながら臨床試験で標的抗炎症予防（IL-6 阻害薬の使用を含む）をテストする理由があります。
  • 重要なのは、この研究結果をすべての人や物事に一般化しないことです。私たちはリスクグループと明確な時間間隔について話しており、炎症の慢性的な抑制について話しているわけではありません。

これは以前のデータと比べてどうでしょうか?

炎症が転移を「促進」するという議論は以前からあったが、パンデミックは、この仮説を検証する比類のない「自然な」検証を提供した。今回の論文は、原因となったマウス実験を実際のコホートと関連付け、IL-6がその中心的役割を担っていると指摘している。Nature誌自身や専門メディアによる再解釈も、メカニズムと疫学の間に同様の関連性があることを強調している。

制限

• マウスモデルは人間と同等ではありません。ウイルスの投与量、タイミング、効果の規模をそのまま転送することはできません。
• UKバイオバンクとフラットアイアンは観察研究であり、交絡因子（「陰性」における考慮されていない感染症、医療、検査、ワクチン接種へのアクセスの違い）が残っている可能性がある。
• 乳がんと肺転移に焦点を当てており、他の腫瘍／臓器については別途検査が必要です。しかし、シグナルの一貫性により、モデル全体の信頼性が向上します。

次は何？

• 呼吸器感染症の癌生存者に対する時間的制約のある戦略の臨床試験：最初の数か月間の IL-6 阻害剤から「強化された監視」プロトコルまで。
• 覚醒のバイオマーカー（IL-6、DCC 転写シグネチャ、肺免疫プロファイル）の改良と感染後の時間によるリスクウィンドウのマッピング。
• このメカニズムが他の腫瘍や肺の炎症の他の誘因にも当てはまるかどうかをテストします。

出典： Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. 「呼吸器ウイルス感染が肺の転移性乳がん細胞を活性化させる」Nature (2025). (2025年7月30日オンライン版). IL-6の役割、UKバイオバンク、Flatiron Healthのリスク評価など、主要なメカニズムおよび疫学的知見は原著論文で報告されており、Nature編集記事でさらに詳しく論じられています。https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0