機能的な血液脳関門を持つヒト初のミニ脳が誕生

シンシナティ小児病院の専門家が率いるチームによる新たな研究により、完全に機能する血液脳関門（BBB）を備えた世界初の人間のミニ脳が誕生した。

Cell Stem Cell誌に掲載されたこの画期的な成果は、脳卒中、脳血管疾患、脳腫瘍、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患など、さまざまな脳疾患の理解を加速し、治療法を改善することが期待されます。

「本物のヒトBBBモデルの欠如が神経疾患の研究における大きな障害となっている」と研究筆頭著者のZiyuan Guo博士は述べた。

私たちの画期的な成果は、ヒト多能性幹細胞からヒトBBBオルガノイドを生成し、ヒトの神経血管の発達を模倣することで、成長・機能する脳組織におけるBBBバリアの正確な再現を実現することです。現在使用している動物モデルはヒトの脳の発達とBBBの機能を正確に反映していないため、これは重要な進歩です。

血液脳関門とは何ですか？

体の他の部分とは異なり、脳の血管には密集した細胞の層がさらにあり、血流から中枢神経系 (CNS) に通過できる分子のサイズが厳しく制限されています。

適切に機能するバリアは、有害物質の侵入を防ぎながら、脳に不可欠な栄養素を届けることで、脳の健康を維持します。しかし、このバリアは、多くの潜在的に有益な薬剤の脳内への侵入も妨げます。さらに、BBBが正しく形成されなかったり、破壊され始めると、いくつかの神経疾患が発症したり、悪化したりします。

人間の脳と動物の脳には大きな違いがあるため、動物モデルを使用して開発された多くの有望な新薬が、後に人間で試験されたときに期待に応えられないという事態が起きています。

「現在、幹細胞バイオエンジニアリングを通じて、私たちは革新的なヒト幹細胞ベースのプラットフォームを開発しました。これにより、BBBの機能と機能不全を制御する複雑なメカニズムを研究することが可能になりました。これは、創薬と治療介入における前例のない機会を提供します」と郭氏は述べています。

長年の問題を克服する

世界中の研究チームが、脳オルガノイドの開発に競い合っています。脳オルガノイドとは、脳形成の初期段階を模倣した、微小な成長中の3D構造です。平らなシャーレで培養された細胞とは異なり、オルガノイド細胞は互いに連結しています。オルガノイド細胞は球形に自己組織化し、胚発生中のヒト細胞のように互いに「対話」します。

シンシナティ小児病院は、世界初の機能的な腸管、胃、食道オルガノイドを含む、他の種類のオルガノイドの開発において先駆的な役割を果たしてきました。しかし、これまで、人間の脳の血管に見られる特殊なバリア層を備えた脳オルガノイドの作成に成功した研究機関はありませんでした。

私たちはこれを「BBBアセンブロイド」と呼ぶ。

研究チームは、この新しいモデルを「BBBアセンブロイド」と名付けました。この名称は、この画期的な成果を可能にした成果を反映しています。このアセンブロイドは、ヒトの脳組織を模倣した脳オルガノイドと、血管構造を模倣した血管オルガノイドという、2種類の異なるオルガノイドを組み合わせたものです。

結合プロセスは、直径3～4ミリメートルの脳オルガノイドと直径約1ミリメートルの血管オルガノイドから始まりました。約1ヶ月かけて、これらの別々の構造は直径4ミリメートル強（約1/8インチ、ゴマ粒ほどの大きさ）の単一の球体に融合しました。

画像の説明：2種類のオルガノイドを融合し、血液脳関門を含むヒト脳オルガノイドを作成するプロセス。提供：シンシナティ小児病院およびCell Stem Cell。

これらの統合オルガノイドは、ヒトの脳に見られる複雑な神経血管相互作用の多くを再現しますが、脳の完全なモデルではありません。例えば、この組織には免疫細胞が含まれておらず、体の他の神経系とのつながりもありません。

シンシナティ小児病院の研究チームは、異なる細胞種から得られたオルガノイドを融合・積層することで、より複雑な「次世代オルガノイド」を作成するという新たな進歩を遂げました。これらの進歩は、脳オルガノイドの作成に関する新たな研究に役立っています。

重要なのは、BBB アセンブリは神経型ヒト幹細胞または特定の脳疾患を持つ人々の幹細胞を使用して増殖できるため、血液脳関門機能の障害につながる可能性のある遺伝子変異やその他の状態を反映できることです。

初期概念実証

新しいアセンブロイドの潜在的有用性を実証するために、研究チームは患者由来の幹細胞株を使用して、脳海綿状血管腫と呼ばれるまれな脳疾患の主要な特徴を正確に再現するアセンブロイドを作成した。

この遺伝性疾患は、血液脳関門の完全性の破綻を特徴とし、脳内に異常な血管の塊を形成します。その外観はしばしばラズベリーに似ています。この疾患は脳卒中のリスクを著しく高めます。

「私たちのモデルは病気の表現型を正確に再現し、脳血管疾患の分子および細胞病理への新たな洞察を提供しました」と郭氏は言う。

潜在的な用途

共著者らは、BBB アセンブリのさまざまな潜在的な用途を考えています。

• 個別化薬物スクリーニング: 患者由来の BBB アセンブリは、患者固有の遺伝子および分子プロファイルに基づいて治療をカスタマイズするためのアバターとして機能します。
• 疾患モデル化：希少疾患や遺伝学的に複雑な疾患を含む多くの神経血管疾患において、研究に適したモデル系が不足しています。BBBアセンブリの作成に成功すれば、より幅広い疾患に対するヒト脳組織モデルの開発が加速する可能性があります。
• ハイスループット創薬: アセンブロイド生産のスケールアップにより、潜在的な脳薬が効果的に BBB を通過できるかどうかをより正確かつ迅速に分析できるようになります。
• 環境毒素試験: 多くの場合、動物モデル システムに基づく BBB アセンブリは、環境汚染物質、医薬品、およびその他の化合物の毒性効果を評価するのに役立ちます。
• 免疫療法の開発: 神経炎症疾患および神経変性疾患における BBB の役割を調査することにより、新しいアセンブリが脳への免疫療法の送達をサポートする可能性があります。
• バイオエンジニアリングとバイオマテリアル研究: 生物医学エンジニアと材料科学者は、実験室の BBB モデルを活用して、新しいバイオマテリアル、薬物送達媒体、組織工学戦略をテストできます。

「全体的に、BBBアセンブリは神経科学、創薬、個別化医療に幅広い影響を与える革命的な技術です」とGuo氏は言う。