記憶の形成と安定化を促進する「分子接着剤」を発見

初めて動物園に行った時や、自転車に乗れるようになった瞬間など、子供の頃の思い出は一生忘れられません。しかし、なぜこれほど長く記憶に残るのでしょうか？

国際科学者チームによる研究が、科学誌「Science Advances」に発表され、長期記憶の生物学的基盤を明らかにしました。中心的な発見は、他の分子を「接着剤」のように結びつけ、記憶の形成を強固にする分子KIBRAの役割でした。

「分子が長期記憶をどのように保存するかを理解しようとするこれまでの試みは、個々の分子の個々の行動に焦点を当ててきました」と、ニューヨーク大学の神経科学教授であり、主任研究者の一人であるアンドレ・フェントン氏は説明する。「私たちの研究は、これらの分子がどのように相互作用し、記憶が永続的に保存されるかを示しています。」

「記憶がどのように保存されるかをより深く理解することは、記憶関連の障害を研究し治療するための将来の取り組みに役立つだろう」と、ニューヨーク州立大学ダウンステート・ヘルスサイエンス校の教授で主任研究者の一人であるトッド・サクター氏は付け加えた。

ニューロンが強いシナプスと弱いシナプスのパターンに情報を保存し、それが神経ネットワークの接続性と機能を決定づけることは古くから知られていました。しかし、シナプスを構成する分子は不安定で、ニューロン内を絶えず動き回り、数時間から数日で摩耗して入れ替わります。そこで疑問が生じます。記憶はどのようにして数年、あるいは数十年にわたって安定を保つことができるのでしょうか？

研究者らは、マウスモデルにおいて、腎臓と脳で発現するタンパク質KIBRAの役割に注目しました。KIBRAの遺伝子変異は、記憶力の良し悪しの両方と関連しています。研究者らは、KIBRAが記憶形成に重要な他の分子、この場合はタンパク質キナーゼMzeta（PKMzeta）とどのように相互作用するかを研究しました。この酵素は哺乳類の正常なシナプスを強化するための重要な分子ですが、数日後には分解されてしまいます。

実験により、KIBRA は長期記憶における「ミッシングリンク」であり、弱いシナプスを避けながら強いシナプスと PKMzeta に付着する「永久シナプスタグ」または接着剤として機能していることがわかりました。

「記憶が形成される際には、そのプロセスに関与するシナプスが活性化され、KIBRAがそれらのシナプスに選択的に配置されます」と、ニューヨーク州立大学ダウンステート校の生理学、薬理学、麻酔学、神経科学教授であるサクトール氏は説明します。「PKMゼータはKIBRAのシナプスタグに結合し、シナプスを強固に保ちます。これにより、シナプスは新しく形成されたKIBRAに付着し、より多くのPKMゼータを引き寄せます。」

より具体的には、Science Advances 誌の論文で説明されている実験では、KIBRA-PKMzeta の接続を切断すると古い記憶が消去されることが示されています。

これまでの研究では、脳内のPKMzetaがランダムに増加すると、記憶力が低下したり薄れつつある記憶が改善されることが示されていますが、PKMzetaはランダムな場所に作用するため、この現象は不可解でした。KIBRAによるシナプスへの持続的な標識付けは、PKMzetaの過剰投与がKIBRAによって標識された場所にのみ作用することで記憶力を改善した理由を説明しています。

「持続的なシナプス標識のメカニズムは、神経学的および精神医学的記憶障害に臨床的意味を持つこれらの発見を初めて説明する」と、ニューヨーク大学ランゴーン医療センター神経科学研究所のフェントン氏は述べた。

論文の著者らは、この研究が1984年にフランシス・クリックによって提唱された概念を裏付けるものだと指摘している。サクター氏とフェントン氏は、脳が細胞や分子の絶え間ない変化にもかかわらず記憶を保存する役割を説明するクリックの仮説は、「テセウスの船」のメカニズムに似ていると指摘する。これはギリシャ神話に出てくる哲学的論証で、長い年月をかけて古い板が新しい板に置き換わり、「テセウスの船」を支えているというものだ。

「持続的なシナプスタグ付けのメカニズムは、テセウスの船が何世代にもわたって維持されるために新しい板が古い板と置き換わる仕組みに似ており、記憶をサポートするタンパク質が置き換えられても記憶が何年も持続することを可能にする」とサックター氏は言う。

フランシス・クリックは、この「テセウスの船」のメカニズムを直感的に予測し、タンパク質キナーゼの役割までも予測していました。しかし、その構成要素がKIBRAとPKMzetaであることを発見し、それらが相互作用するメカニズムを解明するまでに40年もかかりました。