科学者が炎症性腸疾患の重要な新原因を発見した

ロンドンのフランシス・クリック研究所の科学者らは、炎症性腸疾患（IBD）やその他の自己免疫疾患や炎症性疾患の発症の根底にある遺伝的メカニズムを特定し、この経路を標的にできる既存の薬剤を特定した。

炎症性腸疾患（IBD）やその他の炎症性疾患および自己免疫疾患を対象としたこれまでのゲノムワイド関連研究では、これらの疾患に関連するゲノムの特定の領域に変異が同定されていました。しかし、この領域は「遺伝子砂漠」であり、非コードDNA領域を含んでいたため、これらの疾患におけるその役割は不明でした。そこで、近傍の遺伝子によって生成されるタンパク質の量を増加させるDNA領域が発見されました。このエンハンサーは、IBDにおいて重要な機能を持つ免疫細胞であるマクロファージでのみ翻訳されました。

本質的には、ETS2と呼ばれる遺伝子の活性を上昇させました。この遺伝子は、科学者たちがマクロファージのほぼすべての炎症機能に必須であると発見したDNA領域からはかなり離れた位置にあり、その中には炎症性腸疾患（IBD）における組織損傷に直接寄与する機能もいくつか含まれていました。マクロファージにおけるETS2の活性上昇は、IBD患者のマクロファージを炎症細胞に似た状態に見せました。

この結果はネイチャー誌に掲載された。

ETS2を直接阻害する薬はないが、研究者らは、がん治療に使用できる薬であるMEK阻害剤が経路の他の部分を標的とし、IBD患者のマクロファージと腸管サンプルの炎症を軽減することを発見した。

この発見は、これまで困難であったIBDの治療薬と治療標的の特定に役立つ可能性があります。

IBDは免疫システムにおいてどのように機能するのでしょうか？潰瘍性大腸炎やクローン病を含む炎症性腸疾患（IBD）は、消化管に炎症を引き起こし、痛み、下痢、そしてまれに便秘、体重減少、栄養吸収障害など、様々な症状を引き起こします。米国疾病予防管理センター（CDC）によると、世界中で推定600万人、米国では約300万人がIBDを患っています。根本的な原因は未だ特定されていませんが、最近の研究では、遺伝、食事、腸内細菌叢の関連性がIBDの発症につながる可能性が示唆されています。

これらの炎症性疾患または自己免疫疾患の治療薬のうち、臨床開発段階に入るもののうち、治療薬として正式に承認されるのは約10%に過ぎません。この論文の研究者たちは、これはこれらの疾患の仕組みに関する理解が不足していることを反映していると述べています。このことが、遺伝子経路がこれらの疾患の発症にどのように寄与しているかを研究するきっかけとなりました。

イェール大学医学部の免疫生物学教授ルスラン・メジトフ博士は、メディカル・ニュース・トゥデイに対し、研究者らの研究結果は炎症性腸疾患（IBD）やその他の医学的問題を引き起こす可能性のある遺伝子変異を特定し、標的とする上で非常に重要な一歩となると語った。

「特定の疾患との遺伝的関連性を調べる研究では、特定の遺伝子に対応しないシグナル（ゲノム変異）がしばしば発見されます。そのため、これらの変異が疾患の発症にどのように影響するかを解明することは非常に困難です。今回のケースでは、そのような遺伝子変異は、DNAの長い領域に遺伝子が存在しない領域（いわゆる『遺伝子砂漠』）と関連していました」とメジトフ氏は述べた。

本研究において、研究者らは、炎症性腸疾患（IBD）のリスク増加に関連することが知られるこの遺伝子変異が、その変異から遠く離れた場所にある遺伝子（ETS2）の発現を制御するDNA領域に影響を与えていることを発見しました。これは、「匿名」の変異を特定の遺伝子に結び付けるという、初めての重要な発見です。さらに、マクロファージにおけるETS2の発現増加が炎症機能を促進することを示しました。これは、ETS2がIBDの発症にどのように寄与するかを説明しています。 - ルスラン・メジトフ博士

ロンドン再生研究所の遺伝子工学者シェブネム・ウンルイスラー氏はメディカル・ニュース・トゥデイに対し、今回の研究は炎症性疾患や自己免疫疾患の仕組みを理解する上で一歩前進ではあるものの、研究結果についてはさらに大規模な試験が必要だと語った。

「本研究は、マクロファージにおける炎症の媒介においてETS2遺伝子が重要な役割を果たしていることを浮き彫りにしました。特に炎症性腸疾患（IBD）において顕著です。遺伝子砂漠においてETS2を制御する特定のエンハンサーを特定することで、本研究は遺伝的変異が慢性炎症性疾患にどのように寄与するかについて、より深い理解をもたらします」とジュンルイシュラー氏は述べています。

「潜在的な欠点の一つは、この研究の実験が主に管理された実験室環境で行われ、生体の複雑な環境を完全に再現できていない可能性があることです。より多様で大規模なサンプルが、研究結果を裏付けるのに役立つ可能性があります」と彼女は付け加えた。

既存の薬で炎症性腸疾患（IBD）を軽減できるだろうか？「IBDは多くの遺伝子が様々な形で関与する複雑な疾患です。この特定の経路は、一部のIBD患者に関係している可能性があります」とメジトフ氏は述べた。「しかし、より広い意味では、ここで用いられたアプローチは、遺伝子変異が疾患とのメカニズム的な関連性が不明な他の症例（IBDに限らない）にも適用できる可能性があります。」

ジュンルイシュラー氏は、研究者らの研究成果をより広く応用することで、自己免疫疾患への対処能力が大幅に向上する可能性があると述べた。しかし、自己免疫疾患の繊細な性質と体内での経路が、治療をより困難にする可能性があると警告した。

「これらの研究結果が広く応用可能であれば、ETS2を標的とした新たな治療法の開発につながり、既存の治療法よりも効果的に、かつ副作用の少ない方法で炎症を軽減できる可能性があります。しかし、ETS2を標的とすることは容易ではなく、体内の他の機能への意図しない影響を避けるため、慎重な設計が必要です」と彼女は述べた。