デング熱に繰り返し感染すると、一次感染より重症化する理由を科学者らが解明

世界中でデング熱の症例が大幅に増加し、複数の発生があり、蚊媒介性疾患の重症化リスクが高いのは誰かという新たな疑問が生じている。

感染率は、中南米、サハラ以南のアフリカ、東南アジア、そして人口密度の高い島嶼地帯が広がる南太平洋の広大な地域を含む、いわゆる「デング熱ベルト」において桁違いに増加しています。世界保健機関（WHO）によると、デング熱は世界で最も蔓延し、最も急速に拡大している媒介性感染症です。

パンアメリカン保健機構は4月に、南北アメリカ大陸だけでも2024年の最初の3か月間で520万件以上の感染と1,000人以上の死亡が報告され、2023年の同時期と比べて大幅に増加していると報告した。

デング熱の影響を受けている他の地域でも同様の状況が見られます。媒介蚊対策の失敗と地球規模の気候変動が相まって、血に飢えた蚊が爆発的に増加し、かつてはデング熱の感染がないと考えられていた地域に群れが移動しています。蚊は卵を育てるために常に血液の栄養を必要とするため、血を吸うのはメスだけです。

現在、世界が最もリーダーシップを必要としている時に、タイにおける20年以上にわたるデング熱の監視によって多くの疑問に対する答えが得られています。

この研究結果は、デングウイルスの異なるサブグループ（ウイルス学者はサブタイプと呼ぶ）が、将来の重症感染リスクにどのように影響するかを示している。初感染が通常は軽症で、その後の流行で感染した人は、その後の感染で重症化するリスクが著しく高いことは長年知られていた。今回の新たな研究では、その理由を明らかにするため、15,000件以上の症例を分析した。

Science Translational Medicine誌に掲載された論文で、国際的な科学者チームは、デングウイルスの4つの亜型（DENV-1、2、3、4）が重症感染の再発リスクにどのように影響するかを解明しました。これらの知見は、疾患モニタリングの新たな基盤となり、新しいデングワクチンが利用可能になった際のワクチン接種戦略の基礎となります。

研究チームはまた、潜行性の熱帯病であるデング熱は、世界中で蔓延している他の一般的なウイルス性疾患の文脈で理解できると強調した。

「SARS-CoV-2やインフルエンザなどのウイルスは、集団免疫による選択圧に応じて遺伝子構造を継続的に変化させる能力があり、制御の取り組みを複雑にしている」と、デング熱研究の筆頭著者であるリン・ワン博士は述べた。

「毎年1億人以上が感染するアルボウイルスの一種であるデングウイルスの場合、状況はさらに複雑です」と王氏は続けた。「デングウイルスに対する抗体価の高い人は、感染や重症化から守られています。」

「しかし、抗体価が中和力以下の人は、抗体依存性増強など、いくつかの仮説上のメカニズムにより、重症化リスクが最も高かった」と、英国ケンブリッジ大学遺伝学科の研究者であるワン氏は述べた。

デング熱感染は潜行性となる場合があります。一度感染した患者がその後の流行で再感染した場合、2度目の感染ではより重篤な症状を呈することがあります。しかし、デング熱の再感染に関するほとんどの研究では、それぞれの血清型を他の血清型と区別できないものとして扱っていると王氏らは述べ、潜在的なリスクをより深く理解するためには、それぞれの血清型の遺伝的差異を評価する必要があると指摘しています。

より明確な理解を得るために、研究者たちは1万5000人以上の患者における各血清型を研究し、なぜ初回のデング熱感染がその後の感染よりも一般的に軽症なのかを解明した。王氏は、タイのバンコクにある2つの研究センター、米国の複数の研究機関、そしてフランスの1つの研究機関と共同で研究を行った。

ウイルスの各血清型が重症化リスクにどのように影響するかを明らかにするため、王氏らはウイルスの遺伝子データを解析した。また、デング熱患者の入院状況も調査し、どのウイルス亜型が感染の原因となったかを特定した。研究者らは、バンコクの小児病院で1994年から2014年までの21年間にわたり、15,281件のデング熱サーベイランスデータを収集した。これにより、再発例と全ての感染における各ウイルス血清型を特定することができた。

研究者らは小児患者の病院記録を用いて、入院と患者が異なる血清型のデングウイルスに感染した順序との間に関連性があることを発見しました。また、ウイルスのサブタイプの組み合わせが軽症または重症のデング熱を示唆していることも特定しました。例えば、DENV-3とDENV-4のように互いに非常に類似した血清型、あるいはDENV-1とDENV-4のように非常に異なる血清型に感染した人は、再感染した場合の重症化リスクが低かったことが分かりました。

しかし、血清型が中程度しか異なる患者は、その後の感染で重症化するリスクが高かった。このカテゴリーで最もリスクが高いグループには、最初にDENV-2に感染し、その後DENV-1に感染した患者が含まれていた。

この新たな研究は、一般の人々にとっては直感に反するように思えるかもしれないこの病気のリスクを明確に示しています。例えば、デング熱に新たに感染した人のほとんどは、非常に軽度の症状、あるいは全く症状が出ません。しかし、実際に発症した人の主な症状は、発熱、頭痛、体の痛み、吐き気、発疹などであり、重症化すると症状は悪化します。

デング熱の重症発作は、その激痛とそれに伴う筋肉のけいれんのため、1世紀以上にわたり「骨折する」ほどの熱として知られてきました。

熱帯および亜熱帯地域では、デングウイルスはネッタイシマカとヒトスジシマカによって媒介されます。これらの蚊はデング熱ベルト地帯に固有のものです。北緯35度から南緯35度に広がるこのベルト地帯は、伝統的にデングウイルスを媒介する蚊の生息地でしたが、科学者によると、気候変動が続くにつれて、その生息域は北方へと拡大しています。

一方、王氏は、この共同研究が、その後の重度のデング熱感染における免疫システムの機能についての理解を深めるための基礎を築いたと述べている。

「これらの結果は、免疫刷り込みがデング熱の発症リスクの判定に役立ち、集団のリスクプロファイルの変化を監視し、ワクチン候補のリスクプロファイルを定量化する手段を提供することを示唆しています」と王氏は結論付けた。「デング熱ワクチンの普及に伴い、この重要性はますます高まっていくでしょう。」

この研究の結果は、Science Translational Medicine誌に掲載された論文で詳細に説明されている。