ケトンβ-ヒドロキシ酪酸は高脂肪食中の記憶とシナプスを回復させる

ロキオ・ロハス博士率いるスペインの科学者たちは、分子代謝学誌に大規模な研究を発表し、β-ヒドロキシ酪酸（BHB）が飽和脂肪を多く含む食事がマウスのシナプスと認知機能に及ぼす神経変性効果を完全に阻止することを証明した。

なぜこれが重要なのでしょうか?

パルミチン酸（ほとんどの動物性脂肪と一部の植物油に含まれる主要な飽和脂肪酸）を多く含む食事は、記憶障害やシナプス可塑性の低下と長年関連付けられてきました。一方、断食中またはケトジェニックダイエット中に生成される主要なケトン体代謝物であるBHBは、ニューロンの代替エネルギー源として機能し、抗炎症作用とエピジェネティック作用を持つことが知られています。

方法と実験設計

1. 皮質ニューロン培養

   • マウスのニューロンを 200 µM のパルミチン酸でインキュベートすると、膜上の AMPA GluA1 受容体の密度が減少し、シナプス伝達が阻害されました。

   • 並行して、培養物に5 mMのBHBを添加した。研究者らは、BHBが単独でGluA1の発現を増加させるだけでなく、パルミチン酸の有害作用を完全に中和することを発見した。

2. 海馬切片

   • 生きた脳切片を用いてシナプスの電気生理学的パラメータを評価した。パルミチン酸は、シナプス可塑性の指標である振幅と長期増強（LTP）の両方を減少させた。培地にBHBを添加すると、これらのパラメータは初期レベルに戻った。

3. 動物の行動試験

   • マウスの一群に、摂取カロリーの49%を飽和脂肪酸から摂取する食事を2ヶ月間与えました。対照群には標準食を与えました。

   • 記憶力はモーリス迷路で測定されました。高脂肪食はプラットフォーム探索時間の悪化をもたらしましたが、BHB（100 mg/kg）を毎日経口投与すると、パフォーマンスは対照動物のレベルまで完全に回復しました。

分子メカニズム

• エネルギー代謝：BHB は、ニューロンをグルコース依存経路からケトン依存経路に切り替えて ATP を生成し、脂肪利用中に過剰な活性酸素種が形成されるのを抑えます。
• 抗炎症効果：BHB は NLRP3 インフラマソームの活性化を阻害し、炎症誘発性サイトカインの放出を減らし、ニューロンを二次的な炎症性損傷から保護します。
• エピジェネティック制御：BHB はヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) の天然阻害剤として作用し、ヒストンタンパク質のアセチル化の増加とシナプスリモデリングおよび神経保護に関与する遺伝子の転写の増加につながります。

臨床応用の見通し

著者らは、BHBが不健康な食生活をしている人や肥満、メタボリックシンドロームに苦しむ人にとって有望な神経保護剤となる可能性を強調している。今後の研究で以下の点が明らかになるだろう。

• ヒトにおけるBHBの最適投与量と投与
• 摂取期間と安全性 - 心血管系または腎臓の病状を持つ患者におけるケトーシスストレスを回避するため。
• バイオアベイラビリティが向上した安定した BHB 類似体を合成できる可能性。

「私たちの研究は、BHBがエネルギー不足を補うだけでなく、重要なシナプス伝達分子を直接修復し、脂肪によるダメージから記憶を保護することを示しています」とロハス博士は結論付けています。

この研究は、飽和脂肪の多い現代の食生活から脳を守り、認知機能の低下を遅らせる可能性のある新たな栄養補助食品や医薬品への扉を開くものである。