ミトコンドリア、免疫、そしてスポーツ：加齢に伴う肥満と闘うための新たなターゲット

米国国立心肺血液研究所（NHLBI、NIH）の科学者であるジン・マー、アニー・ソン、ユリム・ソン、ピン・ユアン・ワン、ポール・ファンは、『Trends in Endocrinology & Metabolism』誌にレビューを発表し、骨格筋が運動に適応し、肥満や老化に対する代謝抵抗を獲得する過程において、ミトコンドリアの自然免疫シグナル伝達が重要な役割を果たすという証拠をまとめました。

問題

従来、運動後の炎症反応は筋肉の微小損傷による「副作用」と考えられてきました。しかし、制御された免疫反応が筋肉の代謝プログラムの再構築に重要であることを示唆する証拠が増えています。免疫反応は脂肪蓄積を減らし、インスリン感受性を改善し、ストレスに対する細胞の抵抗力を強化します。

CGAS-STING-NF-κBバックボーン

1. CHCHD4およびTRIAP1の減少

   • 定期的な運動により、骨格筋ミトコンドリア内のミトコンドリア恒常性に関与する 2 つのタンパク質、CHCHD4 と TRIAP1 のレベルが減少します。

2. CGAS-STINGの活性化

   • これらのタンパク質が欠乏すると、ミトコンドリア DNA が細胞質に「漏れ」、cGAS (環状 GMP-AMP 合成酵素) センサーによって認識されます。

   • CGAS はセカンドメッセンジャー cGAMP を生成し、これが小胞体上の STING アダプターを活性化します。

3. NF-κB経路の組み込み

   • STING 依存性キナーゼカスケードは転写因子 NF-κB を活性化し、ミトコンドリアの生合成、血管新生、抗酸化保護に関わる遺伝子の発現を制御します。

生物学的影響

• トレーニングへの適応

  • 新しいミトコンドリアと毛細血管ネットワークの形成が刺激され、筋肉の有酸素能力が向上します。

• 代謝抵抗

  • CHCHD4 ハプロ不全の変異マウスは、高カロリーの食事にもかかわらず、晩年における肥満から保護されていました。

• 細胞の回復力

  • 抗酸化酵素およびシャペロン（Hsp70、MnSOD）の遺伝子の活性化により、酸化ストレスおよび熱ストレスに対する耐性が高まります。

著者の声明

「私たちは、自然免疫のミトコンドリアセンサーが単に炎症を媒介するのではなく、運動に対する重要な代謝適応を推進するという証拠を初めてまとめた」とジン・マー氏は言う。

「筋肉内のcGAS-STING経路を標的とすることは、運動ができない患者に運動のメリットの一部を提供できる『分子運動』を開発する有望な手段です」とポール・ファン氏は付け加えた。

放送の展望

1. フィットネス模倣薬: 小分子 STING アゴニストまたは CHCHD4/TRIAP1 修飾薬は、運動の効果を模倣できます。
2. 代謝性疾患の治療。この軸の刺激は、高齢者の肥満、2型糖尿病、サルコペニアに対する新たな治療戦略となる可能性があります。
3. 回復力の向上。ミトコンドリアの回復力を強化することで、怪我や手術後のリハビリが早まります。

この研究は、ミトコンドリアと自然免疫の二重の性質を強調しています。つまり、病原体から身を守ることに加え、身体活動を代謝の健康とストレス耐性に結び付けるシグナル伝達の中心であるということです。