ニコチンアミドと緑茶がアルツハイマー病の自己浄化を「引き起こす」仕組み

ジェロサイエンス研究所の科学者（RAサンタナ、JMマクワート、GJブリューワーら）は、老化ニューロンにおけるグアノシン三リン酸（GTP）の欠乏が毒性βアミロイドプラークの除去を阻害すること、そしてニコチンアミドと緑茶に含まれるポリフェノールEGCGの組み合わせがGTP貯蔵量を回復させ、エンドサイトーシスとオートファジーを「リセット」し、細胞死を防ぐことを発見しました。この研究は、ジェロサイエンス誌に掲載されています。

なぜこれが重要なのでしょうか?

アルツハイマー病（AD）では、βアミロイド（Aβ）の凝集体が脳内に蓄積し、シナプスを破壊して神経細胞死を引き起こします。これまでの治療法の多くは、Aβを直接破壊するか、Aβに伴う毒性作用から神経細胞を保護することを目的としていました。新たな研究により、神経細胞のエネルギーバランスを調整することで、神経細胞の自己浄化能力を回復させるという新たな治療法が開拓されました。

GTP欠損はクリアランスを阻害する

• GTP の役割: ATP に加えて、細胞内輸送および貪食/エンドサイトーシスを制御する GTP 活性 GTPase (例: Rab7、Arl8b) の機能には GTP が必要です。
• 加齢に伴う変化: 加齢および 3×Tg-AD トランスジェニックマウスモデルでは、海馬ニューロン内の遊離 GTP 貯蔵量が減少し、Rab7 および Arl8b の機能が阻害され、オートファジーのフラックスが阻害されます。

実験室研究

1. GEVALセンサー：遺伝子プログラムされたGEVALセンサーを用いて、研究者らは生きたニューロンのGTP/GDPレベルをリアルタイムで測定した。老齢細胞では、GTP/GDP比は若い細胞に比べて40～50%低かった。

2. 貪食およびエンドサイトーシスの調節：

   • ラパマイシン（オートファジー刺激剤）は予想外に GTP をさらに減少させ、エネルギー危機を悪化させ、細胞死を加速させました。

   • バフィロマイシン（リソソーム融合阻害剤）は GTP を増加させましたが、クリアランスを阻害し、これもニューロンに害を与えました。

3. 分子の助けを借りて若返りましょう：

• 老化したニューロンを 2 mM ニコチンアミド (NAD⁺ 前駆体) と 2 µM 緑茶由来の EGCG とともに 16 時間インキュベートすると、GTP レベルが若い細胞のレベルまで回復しました。
• その結果、Rab7 を介したエンドサイトーシスと Arl8b 依存性オートファジーが活性化され、次のような結果がもたらされました。
  • 細胞内Aβ凝集体の大幅な除去、
  • 神経細胞の生存率を30～40％向上させ、
  • 酸化ストレスマーカー（タンパク質のニトロ化）の減少。

著者の言葉

「加齢に伴うニューロンにおけるGTP欠乏は、不可逆的な老化現象ではなく、治療可能な標的であることを実証しました。GTPの回復は、貪食作用とエンドサイトーシスを文字通り『再起動』させ、細胞が自ら毒素を排出することを可能にします」と、研究リーダーのリカルド・サンタナ博士は述べています。

「EGCGとニコチンアミドはすでに臨床で使用されており、その組み合わせがニューロンのタンパク質恒常性に直接影響を及ぼし、ADの進行を遅らせたり、逆転させたりする可能性があることは明らかになりました」と共著者のジェームズ・マクワート教授は付け加えた。

著者は特に次の 3 つの重要な点を強調しています。

1. GTP欠乏は可逆的な標的
   「アルツハイマー病の初期段階では、ニューロンの完全な死ではなく、GTPエネルギーの機能的欠乏が特徴であるようです」とリカルド・サンタナ博士は指摘する。「GTPを回復させることで、細胞の自己浄化機構を本質的に『リセット』し、ニューロンに生存のチャンスを与えることができるのです。」

2. ニコチンアミドとEGCGの相乗効果
   「ニコチンアミドはNAD⁺の再生に関与し、間接的にGTPの生合成をサポートします。一方、EGCGはNRF2を介して抗酸化経路を活性化します」とジェームズ・マクワート教授は説明します。「この2つの組み合わせは、オートファジーとエンドサイトーシスの回復に驚くほど強力な効果を発揮しました。」

3. 臨床への迅速な道筋
   「どちらの成分も既に臨床使用されており、良好な安全性プロファイルを有しています」とグラント・ブリューワー博士は付け加えます。「これにより、初期症状の患者を対象に試験を実施し、予備的な知見を確認し、迅速に治療へと移行できる可能性が現実味を帯びてきました。」

臨床応用の見通し

• 使用可能な成分: ニコチンアミドと EGCG は安全な食品添加物としてリストされており、臨床試験への移行が容易になります。
• 試験プログラム: 科学者たちは、投与量、治療期間、忍容性を評価するために、ADの初期段階にある患者を対象としたパイロット研究を計画しています。
• 新たな治療ターゲット: ニューロンの GTP エネルギーを回復することで、Aβ およびタウ病理をターゲットとする既存のアプローチを補完し、包括的な治療戦略を生み出すことができます。

結論: この研究では、GTP エネルギー欠乏が毒性タンパク質蓄積の重要な可逆的な原因であると特定し、神経細胞の自己浄化を回復し、神経変性を防ぐための分子の「鍵」であるニコチンアミドと EGCG の組み合わせを提案しています。