プエルトリコ人に見られる珍しい自己免疫疾患の原因と治療法を発見

発音しにくい名前を持つ希少な自己免疫疾患が、新たに発見された遺伝子経路を通じてプエルトリコ系の人々に影響を与えている可能性があると、この発見に関わった科学者らが発表した。彼らは、この発見が将来、この疾患の遺伝カウンセリングや治療に役立つ可能性があると示唆している。

この疾患は「自己免疫性多内分泌障害・カンジダ症・外胚葉性ジストロフィー」と呼ばれますが、医師はしばしばAPECEDという略称を用います。この疾患の患者は内分泌腺に対する重度の自己免疫攻撃を受けますが、組織や臓器が影響を受けないケースはほとんどありません。患者は、世界で最も一般的な真菌性病原体であるカンジダの様々な種による感染症に特にかかりやすい傾向があります。

APECEDは、まれな疾患であるだけでなく、潜在的に致命的な疾患と考えられており、通常はいわゆるバイアレル変異によって引き起こされます。これは、AIRE遺伝子の両方のコピーに変異が存在し、そのうちの1つが両親から受け継がれていることを意味します。

しかし、メリーランド州ベセスダにある国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）の臨床免疫学・微生物学研究所の科学者らが104人の患者を対象に行った研究では、これまで知られていなかったこの疾患を引き起こす遺伝子変異を持つ17人の患者が少数ながら特定されました。この17人のうち、15人はプエルトリコ系でした。

新たな遺伝メカニズムの発見

「APECEDは生命を脅かす単一遺伝子性の自己免疫疾患です」と、Science Translational Medicine誌に掲載された研究の筆頭著者であるセバスチャン・オチョア博士は述べています。AIRE遺伝子（自己免疫調節因子）は、この疾患の主な原因遺伝子です。しかし、NIAIDの研究チームは、この疾患を引き起こす新たな変異を発見しました。

AIRE遺伝子の変異は、一連の悪性事象を引き起こします。その中で最も陰険なのは、過剰に活性化したT細胞の増殖です。これらの免疫細胞は通常胸腺で形成され、破壊的な行動をとる準備が整った状態で胸腺から出現し、組織、腺、臓器を攻撃します。

APECEDの症状には、皮膚の発疹、脱毛、下痢と便秘の繰り返し、腎臓障害、アジソン病（副腎の損傷）、歯のエナメル質の損傷、高血圧などがあります。また、ドライアイや角膜炎もよく見られ、治療せずに放置すると失明につながる可能性があります。

APECEDは進行期になると、腎不全、敗血症、口腔および食道の扁平上皮癌を引き起こす可能性があります。この疾患は非常にまれで、10万人から50万人に1人の割合で発症します。しかし、フィンランド人、サルデーニャ人、イラン系ユダヤ人では、発症リスクは9,000人から25,000人に1人の割合と、かなり高くなります。

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プエルトリコとのつながりと新たなメカニズム

研究チームはプエルトリコ人患者の間で、AIRE遺伝子の非コードRNAに特有の遺伝子変異を発見した。これはスペインのカディス州から島に持ち込まれた「基礎変異」に関連している可能性が高い。

「私たちの研究により、この変異体がプエルトリコ人のAPECEDを引き起こす主要な突然変異体であることがわかった」とオチョア博士は書いている。

科学者たちは、AIRE遺伝子の非コードイントロンの一つに、潜在性のスプライス部位を発見しました。この部位は擬似エクソン（メッセンジャーRNA（mRNA）の正常な形成を阻害し、機能しないタンパク質の生成につながる異常な配列）の挿入を引き起こしました。

潜在的な治療法

研究者らはアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いることで、正常なスプライシングとmRNA産生を回復させることに成功しました。さらなる研究が必要ですが、この発見は治療法開発の基盤を築くものです。

結論

オチョア氏のチームの研究は、特にプエルトリコ人におけるAPECEDの遺伝学に関する新たな知見をもたらします。これらの知見は、この稀ではあるものの深刻な疾患の遺伝カウンセリング、診断、そして治療を改善する可能性を秘めています。