プロテオーム解析により13のヒト臓器における老化の軌跡が明らかに

中国科学院が率いる国際研究チームは、13の臓器に基づいて人間の老化のプロテオーム・アトラスを作成し、組織特有の生物時計、トランスクリプトームとプロテオームの不整合、全身の衰えを加速させる分泌タンパク質を特定した。

背景: これはなぜ重要なのでしょうか?

臓器の老化は慢性疾患への脆弱性の重要な要因です。これまでは血漿タンパク質とDNAメチル化に焦点が当てられていましたが、臓器全体にわたるタンパク質老化の体系的なマッピングは行われていませんでした。この新たなプロテオームアトラスは、このギャップを埋めるものです。

研究者らが行ったこと

• 論文「50年に及ぶ生涯にわたる包括的な人間のプロテオームプロファイルが老化の軌跡と特徴を明らかにする」（Cell journal）の中で、科学者らは成人期の50年間にわたる多組織のプロテオーム解析を実施しました。
• 14 歳から 68 歳までの 76 人から採取したサンプル (合計 516 個の組織サンプル + 血漿) が分析されました。
• 高精度質量分析プロファイリングと並行トランスクリプトーム解析が使用されました。

主な結果

定量データ:

• 心臓血管系、消化器系、免疫系、内分泌系、呼吸器系、皮膚系、筋骨格系からの 12,700 種類を超えるタンパク質が測定されました。
• 特に代謝活性の高い組織では、核タンパク質とミトコンドリアタンパク質が優勢でした。

RNAとタンパク質間の接続の破壊:

• すべての臓器において、特に脾臓、リンパ節、筋肉において、加齢とともに mRNA とタンパク質レベルの相関関係の低下が見られます。
• 合成、折り畳み、利用を担うタンパク質（リボソームサブユニット、シャペロンなど）も減少しました。

老化のタンパク質三要素：

• アミロイドタンパク質（SAA1、SAA2）、免疫グロブリン、補体因子の蓄積が検出されました。
• 著者らは、炎症を引き起こし、細胞内のタンパク質品質管理の崩壊と全身的問題との関連を指摘するアミロイド-免疫グロブリン-補体軸について説明した。

生物時計と臓器特異的な老化

• さまざまな組織の生物学的年齢を推定するために、プロテオーム時計が構築されました (弾性ネット回帰を使用)。
• 予測精度: スピアマン係数 0.74 ～ 0.95。
• TIMP3 (メタロプロテアーゼ阻害剤) - 9 つの臓器特異的モデルに含まれていました。
• 最も顕著な変化は大動脈に見られ、特に 45 歳から 55 歳の間に顕著になります。

分泌タンパク質と臓器間相互作用

• 全身レベルで老化を促進するタンパク質が特定されました。
• SASP（老化分泌表現型）に関連するケモカインであるCXCL12は、9つの組織で上方制御されていました。
• 加齢とともに、大動脈、脾臓、副腎が臓器間のコミュニケーションの主な源として現れました。

「セノハブ」は老化のシグナルの源です。

• 老化細胞に関連する 24 個の血漿リガンド-受容体ペアが特定されました。
• 大動脈は「セノハブ」、つまり臓器間の老化を開始する中心ノードと呼ばれています。

開始分子の例

• GAS6（TAM受容体リガンド）:

• 加齢とともに血漿と大動脈に蓄積します。
• 内皮細胞と平滑筋細胞の老化、炎症、血管新生の阻害を引き起こします。
• GAS6 を注射されたマウスでは、血管の炎症、身体活動の低下、組織の変性が見られました。

• GPNMB:

• また、老化や炎症のマーカーも引き起こし、細胞の移動や血管新生の能力も低下させました。
• マウスでは、運動機能が悪化し、血管の炎症が増加しました。

追加の観察

• 一般的なエピジェネティック不安定性。
• ミトコンドリア機能の協調的な低下。
• タンパク質複合体のリモデリング;
• 老化の初期兆候は副腎から現れます。

結論

この研究は、血管組織が老化のセンサーおよび伝達物質として機能し、分泌タンパク質（GAS6 や GPNMB など）が臓器間の老化の分子因子として機能することを示しています。

得られた老化のプロテオームアトラスは、生物学的年齢の診断、加齢に伴う疾患の予防および治療における新たなアプローチにつながる可能性のあるリソースです。