「妊娠前リスク」：母親の肥満は妊娠前に自閉症を引き起こす

科学者たちは、マウスを用いて、妊娠前の母親の肥満自体が、子の発達中の脳を「再プログラム」し、雄に自閉症様の行動特性を引き起こす可能性があることを示した。鍵となるのは神経エピジェネティクスであることが判明した。シナプス可塑性を制御するHomer1遺伝子の転写ネットワークとDNAメチル化が、大脳皮質と海馬レベルで変化していたのだ。この研究はCells誌（MDPI）に掲載された。

背景

• DOHaDにおける文脈：「疾患の発生起源」という概念は、妊娠前および妊娠中の親の状態が、代謝およびエピジェネティックなメカニズムを通じて子どもの健康を規定するという考えに基づいています。胎盤および胎児組織におけるDNAメチル化、ヒストン修飾、マイクロRNAの変化が肥満に影響を与えることが示されています。
• 疫学:ヒトでは、妊娠前の母親の BMI が 30 以上の場合、子供の NPC/AD の確率が高くなります。メタ分析と大規模なレビューにより関連の証拠が示されていますが、交絡因子 (遺伝的要因、社会的要因) の役割とより厳密な設計の必要性が強調されています。
• なぜ「妊娠前」の期間が重要なのか：母体の肥満は受精前から卵母細胞に影響を及ぼし、減数分裂の欠陥、ミトコンドリアの異常、DNAメチル化の異常などが報告されている。また、一部の変化は正常な食生活に戻っても元に戻らない。これはまさに妊娠前に脆弱な時期を作り出す。
• 妊娠前の影響と妊娠中の影響をどのように区別するか：「クリーン」なテストには、動物モデルでの体外受精＋胚移植／交配が使用されます。これは、現在のCells研究で行われていることであり、卵母細胞ドナーにおける受胎前の HFD 曝露だけで、子孫の表現型に十分であることが示されています。
• HOMER1神経エピジェネティック軸： HOMER1/Homer1aは活動依存的にシナプス可塑性を調節する因子であり、Homer1aは興奮性シナプスのハウスキーピングに関与し、学習・記憶およびネットワーク感受性に影響を及ぼす。したがって、本研究で発見されたHomer1のアイソフォーム/メチル化の変化は生物学的に妥当であると考えられる。
• 性差:人間と動物では、自閉症関連の表現型は男性に多く見られます。最近の CDC のデータでは、男児の ASD の有病率が高いこと (2022 年の男女比 ≈ 3.4:1) が確認されており、これはモデルにおける男性の脆弱性と一致しています。
• 実際の公衆衛生上の意味合いとしては、妊娠前の健康（体重、インスリン抵抗性、栄養、炎症）に焦点を当てることは、産科的リスクだけでなく神経発達リスクによっても正当化されますが、専門家は食事やライフスタイルの変更を早期に検討し、妊娠が近い時期に極端な介入を避けることを推奨しています。
• データセットの限界：ヒトにおける因果関係は証明されておらず、交絡効果が大きい。動物モデルはメカニズムの手がかり（卵母細胞エピジェネティクス → 脳 → 行動）を提供するものの、臨床への応用には慎重な検討が必要である。今回のCells誌論文は、このパズルに新たなピースを付け加えた。妊娠前の母親の曝露は、子孫に長期にわたる神経エピジェネティックな痕跡を残す可能性がある。

彼らは何をしましたか?

受胎前と妊娠中の影響を区別するため、研究チームは体外受精＋胚移植と交配育児を用いた。ドナーおよび／または代理母は、8～10週間にわたり高脂肪食（HFD、脂肪45kcal）を摂取し、以下の3つのグループに分けられた。

1. 対照群 — 通常の食事を摂るドナーと代理母。
2. GAM-HFD - 卵母細胞ドナー（受胎前）のみ肥満、代理母は正常。
3. SUR-HFD - 正常なドナー、代理母の肥満（妊娠中のみ）。

子マウスは、超音波発声（生後8/10/12日）、三腔式社会的選好テスト（生後25日）、セルフグルーミング（生後30日）、プラス迷路（生後40日）といった一連の検査を受けました。大脳皮質（RNA-seq）と海馬（WGBS - 全ゲノムバイサルファイトシーケンシング）を採取し、分子解析を行いました。

主な結果

• 行動：GAM-HFD群（卵子提供者）の男性では、自閉症様特性（コミュニケーション能力、社会性、常同行動）が観察された。GAM-HFD群とは、妊娠前のみ肥満が認められた群である。妊娠中のみ肥満が認められた群（SUR-HFD群）では、有意な変化は認められなかった。不安は変化しなかった。行動群の人数：n=7。
• トランスクリプトーム: 皮質では、遺伝子の「自閉症クラスター」が Homer1 に集中していました。同じ GAM-HFD ラインの「影響を受けていない」兄弟では、おそらく補償的な他のモジュール (ストレス/アポトーシス/代謝) が活性化されていました。
• エピジェネティクス：海馬全体におけるメチル化の変化は認められなかったものの、Homer1代替プロモーターにおいて顕著な変化が認められた。「ASD分類」マウスでは脱メチル化、対照群では高メチル化、「抵抗性」NESTEDマウスでは中程度のメチル化が認められた。これは、シナプス後構造を変化させる、活動誘導性の短いHomer1aアイソフォームの発現増加と関連している。

なぜこれが重要なのでしょうか?

• この研究は、妊娠前の重要な時期において、母親の代謝状態が神経遺伝子のエピジェネティックな再プログラミングを通じて子孫の長期的な神経発達の軌跡を決定づける可能性があることを示唆している。これは、母親の肥満と自閉症スペクトラム障害（ASD）リスクを関連付ける疫学的シグナルをさらに強化するものである。
• 特定の Homer1/Homer1a 軸の識別は、アイソフォーム固有の調節とシナプス可塑性をターゲットとするバイオマーカーと将来の介入のベンチマークを提供します。

これが証明していないこと（重要な注意点）

• これは限られた数のマウスモデルであり、分子解析は少数のサブセット（シーケンシング群あたりn=3）に対して実施され、細胞型の解析は行われていません。他の系統／年齢および縦断的研究における検証が必要です。
• 体外受精／過剰排卵自体はエピジェネティクスに影響を及ぼす可能性がありますが、ここではすべてのグループが同じ手順を踏んでいます。メチル化→行動レベルでの因果関係を検証するには、機能検証（プロモーター／アイソフォーム操作）が必要です。
• この研究結果をそのまま人間に当てはめることはできません。エピジェネティックなトポロジーと脆弱性の閾値は種によって異なるからです。

実践ノートと今後の予定

• 医学的な観点からは、妊娠前の予防が重要です。妊娠を計画する前の体重、インスリン抵抗性、栄養、炎症のコントロールは、妊娠中のケアと同じくらい重要である可能性があります。（これは結果の論理に基づく結論であり、本研究はまだ人間に対する臨床的な推奨事項を定めたものではありません。）
• 科学的ステップ：（1）独立したモデル／組織および個々の細胞タイプレベルでのHomer1aシグネチャの検証、（2）因果関係のテスト（代替プロモーターメチル化編集、アイソフォームの光遺伝学／化学遺伝学）、（3）早期スクリーニングのための血液エピジェネティックプロキシの探索。

出典： Allan NP他「妊娠前の母親の肥満は、神経エピジェネティック調節異常を介してマウスの子孫に自閉症スペクトラム障害様行動を及ぼす」 Cells 14(15):1201, 2025. オープンアクセス. https://doi.org/10.3390/cells14151201