「若返り」としての運動：身体活動がエピジェネティック時計に与える影響

学術誌「Aging」（ニューヨーク州アルバニー）に、有望なレビュー記事が掲載されました。定期的な運動と高いレベルの体力（有酸素運動および筋力）は、DNAメチル化マーカーを用いて算出されるバイオマーカーである、いわゆるエピジェネティック年齢の減速、あるいは逆転と関連しているというものです。さらに、この効果は血液と骨格筋において最も顕著であり、介入研究では、トレーニングによって一部の参加者においてエピジェネティック年齢が実際に逆転したことが示されました。しかし、その反応は個人差が大きく、臓器によっても異なるため、次のステップとしては、個別化されたプロトコルと統一された測定基準の確立が求められます。

背景

• 「エピジェネティック時計」とは何でしょうか？これは、DNAのメチル化パターン（CpG部位）に基づいて組織や体の生物学的年齢を推定する数学モデルです。最も有名なものとしては、「普遍的な」ホルバート/ハナム時計、健康状態に依存する「フェノエイジ」とグリムエイジ（疾患や死亡リスクとの関連性が高い）、そして組織特異的な時計（例えば「筋肉」）があります。「エピジェネティック」年齢と暦年齢の差は、エピジェネティック加速と呼ばれ、プラスは「通常より老けている」、マイナスは「若くなっている」ことを意味します。
• そもそもなぜ運動がそれらに影響を与えるのか？運動は、炎症（CRP/IL-6の減少）、ミトコンドリア生合成（PGC-1α経由）、酸化ストレス（NRF2の上昇）、代謝（AMPK、インスリン/IGF-1）、ミオカイン（例：イリシン）を変化させます。これらの経路はすべて、エピジェネティック制御酵素（DNAメチルトランスフェラーゼ、SIRT1型脱アセチル化酵素）と関連しているため、運動はストレス耐性、代謝、炎症に関与する遺伝子のメチル化を「再配線」する可能性があります。
• 観察データ（介入前）：活動的な人や、身体能力（VO₂max、筋力）が高い人は、特に血液と骨格筋において、エピジェネティックな加速が低い傾向にあります。しかし、「受動的な座位行動」は、「トレーニング」時間がある場合でも時計の加速と関連しており、トレーニングだけでなく、1日の全体的な構成が重要です。
• 介入シグナル：有酸素運動および筋力トレーニングプログラム（通常8～12週間以上）は、一部の参加者においてエピジェネティック時計の「若返り」効果を示し、特に血液と筋肉において顕著でした。当初より「速い」時計を持つ参加者は、より強い反応を示す傾向がありました。その効果は時計の種類によって異なりました（例えば、PhenoAge/GrimAgeはHorvathとは異なる反応を示しました）。
• 臓器特異性 ― なぜ結果が必ずしも一致しないのか。時計は異なる組織と結果に基づいて調整されます。筋肉、脂肪、肝臓はそれぞれ異なる方法で「若返り」ます。そのため、ある研究では血液のエピジェネティック年齢が変化し、別の研究では筋肉のプロファイルが変化するという結果が出ています。これは矛盾ではなく、局所的な生物学的特徴を反映していると言えるでしょう。
• 運動量と種類。最も多くのエビデンスは、中程度から激しい有酸素運動（早歩き、ランニング、サイクリング、インターバルトレーニング）を週2～3回の筋力トレーニングと組み合わせることを推奨しています。回復期間を置かずに運動量を過剰に増やすと、エピジェネティックな効果が得られない可能性があります（U字型効果の可能性あり）。
• 個人差があります。年齢、性別、遺伝、薬剤、食事、さらにはトレーニングの時間帯さえも、反応に影響を与えます。「反応者」と「非反応者」がおり、ベースラインのフォームや併存疾患に基づいた個別対応が重要です。
• 方法論上の落とし穴。文献には、様々な時計、プロトコル、活動記録方法（質問票 vs. 加速度計）が乱立しているほか、研究室間のバッチ効果やメチロームデータの処理方法の違いも指摘されています。そのため、研究間の比較が困難になり、標準化を求める声が高まっています。
• 因果関係については段階的にアプローチします。関連性は安定しているように見えますが、直接的な因果関係を確認する必要があります。ランダム化プログラム、メンデルランダム化、そして新たな「因果時計」（疾患リスクとより密接に関連するCpGのセット）が役立ちます。臨床転帰に影響を与えるCpGが変化するかどうかを観察することが重要です。
• もはや議論の余地のない実用的な最小限。
  • 毎日の習慣に短時間の運動を取り入れて、座っている時間を減らしましょう。
  • 週150～300分の有酸素運動（インターバルで実施可能）+週2～3回の大きな筋肉群の筋力トレーニング。
  • 睡眠、タンパク質とポリフェノールが豊富な食事、ストレス管理はすべて、運動に対するエピジェネティックな反応の「調整」要因です。
• 研究者は次にどこへ向かうべきか。統一プロトコルを用いた大規模RCT、多組織測定、異なる時計の比較、「反応者」の分析、そしてSIRT1/AMPK/PGC-1α経路の標的化。さらに、トレーニング＋栄養／睡眠といった複合介入と、単なる「時計年齢」ではなく長期的な臨床転帰の検証。

この作品は具体的に何についてですか？

著者（東北、早稲田、ブダペスト/ペーチ）は用語を慎重に区別しました。

• 身体活動とは、エネルギーを消費するあらゆる動作（歩く、掃除など）のことです。
• 運動は、結果を得るために計画され、構造化された活動です（ランニング、筋力トレーニング、水泳）。
• フィットネスとは、身体に対する成果（VO₂max、筋力など）です。

この区別は重要です。多くのレビューではすべてがひとまとめに扱われますが、老化研究ではこれら 3 つの「実体」の効果は異なります。

データがすでに示していること

• 観察研究では、自由時間に活動的な行動が多く、座りっぱなしの時間が短いほど、エピジェネティックな老化が遅くなるという結果がよく出ています。同時に、職場における「重労働」もフィードバックとなるため、状況の違いを区別することが重要です。
• ヒトおよび動物実験において、8週間以上の運動介入は、主に血液と骨格筋において、エピジェネティックな「若返り」をもたらすことが示されています。当初「加速」した体内時計を持つ被験者の中には、最も顕著な逆転が見られました。
• フィットネスを指標として。VO₂max、換気閾値、筋力などの指標が高いほど、エピジェネティックな加速が低いことが知られています。エリートアスリートや持久力の高い人は、パスポート年齢よりもエピジェネティック年齢が低いことがよくあります。
• 筋肉だけではありません。ラットモデルでは、「高フィットネス」系統は脂肪組織、心筋、肝臓においても若々しいエピジェネティックプロファイルを示しており、運動の効果が全身に及ぶことを示唆しています。

なぜこれが重要なのでしょうか?

エピジェネティック時計は、生物学的年齢の最も感度の高いバイオマーカーの一つであり、カレンダーよりも正確に疾患リスクと死亡率を予測します。トレーニングによってこの時計を遅らせたり、逆転させたりすることができれば、もはや「持久力とウエストライン」の問題ではなく、健康寿命の延長の可能性が問われることになります。

ニュアンスと限界

• 効果の多様性は極めて大きく、臓器、トレーニングの種類、投与量、そして個人の素因によって効果は異なります。平均値では「反応する人」と「反応しない人」が隠れてしまいます。
• 方法論の混乱。研究によって異なる時計（Horvath、GrimAge、PhenoAge、「マッスル」ウォッチなど）、異なるトレーニングプロトコル、異なる活動記録方法（質問票 vs. 加速度計）が使用されているため、直接比較が困難です。統一基準が必要です。
• 因果関係はまだ調整が必要です。本レビューでは、「因果時計」（DamAge/AdaptAge）という概念が紹介されています。これは、健康に因果関係がある可能性が高いCpG部位の集合です。運動がこれらに「影響を与える」かどうかを調べることで、関連性からメカニズムへと発展させるのに役立つでしょう。

すでに今日実践的な結論

• 運動は最優先事項です。週2～3回、適度な有酸素運動とインターバルトレーニングを定期的に行い、同時にエピジェネティック時計に「レッスン」をするのが基本です。
• 座りっぱなしの行動は敵です。長時間の座りっぱなし時間を減らすことは、それ自体がエピジェネティックな老化の進行を遅らせることにつながります。
• 正確さは重要です。効果を測定したい場合は、同じ時間と一貫したトレーニングプロトコルを使用する研究室／プロジェクトを選択してください。そうしないと、比較対象がなくなります。（著者らは、今後の研究において研究デザインの標準化を明確に求めています。）

著者は次に何を提案するのでしょうか?

1. 方法を標準化します: アクティビティ/フォームの評価、トレーニング計画、エピジェネティック クロックの選択。
2. さまざまなグループ（年齢、性別、民族）について調査を実施し、個人の反応（誰の時計がより「巻き戻る」か、その理由）も考慮します。
3. メカニズムを理解する：トレーニング中にどの細胞経路と CpG サイトがどの臓器で変化するか。

出典：河村 剛志、樋口 正之、ラダック Z、滝 雄志.運動は老化防止策：エピジェネティック老化に焦点を当てて. Aging (ニューヨーク州アルバニー)、2025年7月8日. https://doi.org/10.18632/aging.206278