統合失調症治療を一変させるナノ粒子ベースの薬物送達システムを発見

統合失調症は、幻覚、認知能力の低下、支離滅裂な言語や行動など、幅広い症状を特徴とする複雑な精神疾患です。神経伝達物質の不均衡に起因する神経伝達異常が原因となります。現在の統合失調症の治療戦略には抗精神病薬の使用が含まれますが、これは副作用を引き起こす可能性があり、心血管疾患のリスクが高くなります。さらに、細胞の保護バリアである血液脳関門（BBB）が脳へのイオンや分子の移動を厳密に制御しているため、患者は治療薬に十分な反応を示さないことがよくあります。

統合失調症の治療において、血液脳関門（BBB）障壁を乗り越え、脳組織への治療薬の輸送を促進するため、低密度リポタンパク質受容体1（LRP1）を用いた受容体介在性トランスサイトーシス（RMT）の可能性が研究されました。本研究は、北陸先端科学技術大学院大学（JAIST）の都英二郎准教授率いる研究チームが、広島大学の阿郷幸雄教授、大阪大学の中川真作教授、筑波大学の広川隆津賀教授、そして一丸ファルコス株式会社の坂本光太郎シニアリーディングサイエンティストと共同で実施しました。本研究成果は、2024年6月20日にJACS Au誌に掲載されました。

研究者らは、血管作動性腸管ペプチド受容体2（VIPR2）遺伝子重複と統合失調症との相互作用を示す先行研究と、独自の新規ペプチドKS-133の発見に着想を得た。この新規ペプチドKS-133はVIPR2に対する選択的拮抗作用を有し、VIPR2のダウンレギュレーションを引き起こす。しかし、KS-133の主な制限因子は、血液脳関門（BBB）透過性の低さである。

KS-133を脳へ効率的に輸送するため、LRP1に特異的に結合しRMTに作用する脳標的ペプチドKS-487を開発しました。最終的に、KS-133ペプチドを標的ペプチドKS-487で包接した新たなナノ粒子薬物送達システム（DDS）を開発し、統合失調症治療におけるその有効性を検証しました。

DDSによるペプチド製剤の適用により、マウスの脳内での効率的な薬物分布が達成されました。薬物動態解析によって評価された薬物放出プロファイルは、脳標的ペプチドがKS-133の脳内輸送に関与していることを裏付けました。さらに、DDSの有効性は、統合失調症を誘発したマウスにおいてVIPR2の活性化を促進することで評価されました。KS-133/KS-487ナノ粒子を投与されたマウスは、新規物体認識試験において認知機能が著しく改善したことが示され、これはVIPR2の阻害によって説明できると考えられます。

都博士は、研究の実用性と可能性について、「既存の薬は神経伝達物質の調節に関わるメカニズムにのみ作用しており、特に認知機能障害に対する治療効果は限られています。そのため、私たちのペプチド製剤は、統合失調症における認知機能障害を回復させる新たな薬として利用できる可能性があります」と述べました。

結論として、都博士と共著者による本研究は、統合失調症の認知機能障害を改善する可能性のある、VIPR2を標的とした新たな治療戦略の前臨床的エビデンスを提供するものです。「今後は、細胞モデルや動物モデル、そしてヒト臨床試験を含む研究をさらに拡大し、このペプチド製剤の有効性と安全性を確認し、5年以内に統合失調症の新たな治療薬としての開発を推進していきます」と都博士は締めくくり、本研究の長期的な意義に期待を寄せています。

生体適合性ペプチドを使用した新しいDDSの発見と開発が、統合失調症の治療に革命をもたらすことを期待しています。