β細胞の「質」が糖尿病の発症を決定づけるのでしょうか？

糖尿病に悩む知り合いが増えているように感じるなら、その通りです。糖尿病の流行が流行と呼ばれるのには理由があります。米国糖尿病協会によると、2021年には米国人口の10%以上、約3,840万人が糖尿病を患っており、毎年120万人が新たに糖尿病と診断されています。

2型糖尿病は、血糖値を調節するホルモンであるインスリンに対する体の抵抗性によって発症します。インスリンは膵臓のβ細胞によって産生されますが、2型糖尿病では、β細胞は血糖値を正常化しようとインスリンの産生を増加させますが、それでも十分ではなく、最終的にはβ細胞が疲弊してしまいます。β細胞は重要な役割を担っているため、その機能的質量、つまり総数と機能能力が糖尿病発症リスクを決定づけます。

しかし、β細胞は同一人であっても均一ではなく、サブタイプに分かれており、それぞれ分泌活性、生存率、分裂能力が異なります。つまり、β細胞サブタイプごとに「適応度」が異なり、その値が高いほど良いとされています。糖尿病が進行するにつれて、一部のβ細胞サブタイプの割合が変化します。しかし、重要な疑問は残ります。糖尿病はβ細胞の構成と状態を変化させるのか、それともこれらの変化が糖尿病につながるのか、ということです。

そこで、ヴァンダービルト大学の科学者、グオチアン・グー、エミリー・ホッジス、ケン・ラウが登場します。ネイチャー・コミュニケーションズ誌に掲載された彼らの最近の研究は、β細胞の機能的質量を増やすことで2型糖尿病のリスクを低減できるかどうかを解明するための一歩となります。グーとラウは細胞生物学および発生生物学の教授であり、ホッジスは生化学の助教授です。

β細胞のサブタイプの研究は容易ではありません。最も一般的な方法は「単一細胞レベルでのサンプルの最終分析」であり、これは科学者が特定のβ細胞を一度しか研究できず、しかもその細胞が完全に発達した段階でしか研究できないことを意味します。この方法では、分化、成熟、分裂、老化、死など、同じ細胞サブタイプの発達の異なる段階を追跡することはできません。すべての段階で観察できれば、細胞の状態が時間の経過とともに、あるいは異なる生理条件下でどのように変化するかをより深く理解できるでしょう。

この限界を克服するために、Gu、Hodges、Lauらは、β細胞を生み出す前駆細胞に、異なる遺伝子発現の組み合わせを恒久的に標識する方法を開発しました。この標識により、研究者は異なる発生段階にある同じβ細胞サブタイプを追跡し、より確実に基礎的な疑問に答えることができました。

彼らの研究から、主に3つの発見が得られました。

1. マウス胚において異なる遺伝子マーカーを持つβ細胞を形成する前駆細胞は、成体マウスにおいて異なる「適応度」を持つβ細胞サブタイプを生み出します。これは、サブタイプの形成過程を理解し、将来的にこのプロセスをどのように操作すれば「健康な」β細胞の割合を高め、糖尿病のリスクを低減できるかを理解する上で役立ちます。
2. 妊娠中の雌マウスの食生活は、子マウスにおける高機能β細胞と低機能β細胞の比率に直接影響を及ぼします。例えば、母マウスが高脂肪食を摂取し肥満の場合、子マウスのグルコースを感知するβ細胞は少なくなります。このモデルは、母マウスの肥満が子マウスの糖尿病リスクを高めることを裏付けています。これにより、医師や研究者は遺伝と母体の健康の役割をより深く理解できるようになります。
3. マウスで特定されたβ細胞のサブタイプは、ヒトの膵臓にも類似体が存在する。さらに、ヒトにおいて最も適応度の高いサブタイプは、2型糖尿病患者において低下している。動物実験の知見の全てがヒトに直接適用できるわけではないが、これらの結果は、マウスモデルがヒトの生物学と糖尿病の理解に役立つ可能性を示唆している。

研究者らは現在、さまざまなβ細胞サブタイプにおいてエピジェネティックパターン（前述の遺伝子発現マーカー）がどのように形成され維持されるのか、また、それらの破壊が細胞機能にどのように影響するのかを研究する予定です。

「今回の研究や他の研究により、将来的には、胎児の糖尿病リスクを軽減する妊婦向けの栄養補助食品を開発できる可能性がある」とグー氏は言う。

他にも重要な疑問が残っています。例えば、DNAメチル化（エピジェネティックマーカーの一つ）を調節することで、ヒト胚性幹細胞由来のβ様細胞の機能的品質を向上させることは可能でしょうか？もし可能であれば、そのようなβ細胞は、2型糖尿病患者に高い適応度を持つβ細胞を移植する移植療法に利用できるでしょうか？

これらの質問に対する答えはまだ見つかっていない。