新たなmRNAベースの治療法は心臓発作後の心臓再生に有望である

心臓発作は、世界中で依然として死亡および障害の主要な原因の一つです。心筋細胞（心筋細胞）の継続的な喪失と心臓の再生能力の低下は、しばしば慢性心不全につながります。現在の治療戦略は症状の緩和には役立ちますが、根本的な損傷を回復させることはできません。

現在、テンプル大学ルイス・カッツ医学部の研究者らは、重要な発達遺伝子マーカーを再活性化することで、損傷した心臓組織の修復を助ける可能性のある新たな戦略を特定した。

雑誌「Theranostics」に掲載された研究で、Laura H. Carnell教授、Vera J. Goodfriend心血管科学教授、テンプル大学老化・心血管疾患発見センターメンバーであるRaj Kishore博士が率いる学際的チームが、合成修飾メッセンジャーRNA（modRNA）を使用して送達されたPSAT1遺伝子がどのように心筋の修復を刺激し、心臓発作後の心臓機能を改善するかについて説明しています。

この研究は、冠状動脈疾患の再生治療法の開発において重要な前進を意味します。

「PSAT1は発生初期には高い発現を示す遺伝子ですが、成体心臓では実質的に不活性になります」とキショア博士は述べています。「私たちは、成体心臓組織でこの遺伝子を再活性化することで、損傷後の再生を促進できるかどうかを調べたかったのです。」

この仮説を検証するため、研究者らはPSAT1-modRNAを合成し、心臓発作直後の成体マウスの心臓に直接注入した。その目的は、発生期には活性化するが成体では休眠状態にある再生シグナル伝達経路、特に細胞の生存、増殖、血管新生に関連する経路を活性化することだった。

結果は印象的でした。PSAT1-modRNAを投与されたマウスは、対照群と比較して、心筋細胞の増殖が著しく増加し、組織の瘢痕化が減少し、血管形成が改善され、心臓機能と生存率が大幅に改善しました。

メカニズム的には、PSAT1は、ヌクレオチド合成と細胞ストレス耐性に関与する重要な代謝ネットワークであるセリン合成経路（SSP）を活性化することが示されました。SSPの活性化は、梗塞後の心筋細胞死の重要な因子である酸化ストレスとDNA損傷の減少をもたらしました。

さらなる調査により、PSAT1は再生シグナル伝達のドライバーとして知られているYAP1によって転写制御されていることが明らかになりました。PSAT1は、心筋細胞の細胞周期再開に不可欠なタンパク質であるβ-カテニンの核移行を促進します。重要な点として、本研究ではSSP阻害がPSAT1の有益な効果を阻害することも示され、この経路が心臓修復において中心的な役割を果たしていることが強調されました。

「私たちの研究結果は、PSAT1が損傷後の心臓修復のマスターレギュレーターであることを示しています」とキショア博士は説明した。「modRNAによるPSAT1の活性化は、成人の組織では通常利用できない心臓の再生プログラムを可能にします。」

この研究の意義は広範囲にわたります。近年ワクチン開発に革命をもたらしたmodRNA技術は、PSAT1のような遺伝子を高い特異性と副作用の少ない方法で送達するための柔軟かつ効率的なプラットフォームを提供します。さらに、ウイルス性遺伝子治療とは異なり、modRNAはゲノムに組み込まれないため、長期的な合併症のリスクを軽減します。

「この研究は、冠動脈疾患の治療における新たな展望を開くものです」とキショア博士は述べています。「損傷した臓器を再生するためのmRNA戦略のさらなる研究への扉を開くものです。」

研究者らは次に、大型動物モデルを用いてPSAT1をベースとした治療法の安全性、耐久性、そしてその送達の最適化を評価する予定です。また、臨床応用の鍵となる遺伝子発現のタイミングと局在の制御を向上させることを目指しています。

「この研究はまだ前臨床段階ですが、心不全を治療するだけでなく、心臓を内側から修復することで心不全を予防する治療法に向けた変革的な一歩となります」とキショア博士は付け加えた。