薬剤耐性白血病のより効果的な治療法につながる新発見

デューク・NUS医学部の研究者らは、東アジア人に共通する遺伝的変異が慢性骨髄性白血病患者の薬剤耐性と癌細胞の増殖促進に寄与していることを明らかにした。この問題を解決するため、研究チームはMCL-1タンパク質を標的とする革新的なアプローチを開発し、実験室実験において有望な結果を示し、従来の治療に耐性を示す癌細胞を死滅させる有効性を実証した。Leukemia誌に掲載されたこの研究成果は、癌患者に対するより正確で効果的な治療法の開発において、遺伝子プロファイリングの重要性を浮き彫りにしている。

全がんの約6分の1は遺伝子変異に関連していますが、これが治療結果にどのような影響を与えるかを検討した研究はほとんどありません。研究チームは、白血病患者に影響を及ぼす遺伝性の遺伝子変異に焦点を当てました。

2020年、白血病（血液がん）は全世界の新規がん症例の約2.5%、死亡者の3.1%を占めました。慢性骨髄性白血病（CML）は、主に血液細胞を産生する骨髄に影響を及ぼすサブタイプです。

デューク大学シンガポール国立大学（Duke-NUS）の科学者たちは、シンガポール総合病院やジャクソン研究所などのパートナーと共同で、中国人、日本人、韓国人を含む東アジア人に共通する遺伝子変異の初の前臨床モデルを開発しました。この地域の人々の約12～15%は、BCL-2相互作用細胞死メディエーター（BIM）と呼ばれるタンパク質に遺伝的変異を有しています。BIMは細胞死の制御と損傷細胞や不要な細胞の除去に重要な役割を果たしています。多くのがん治療は、このプロセスを活性化することで腫瘍細胞を死滅させます。

研究者らは特別に設計されたモデルを用いて一連の実験を行い、この変異がBIMタンパク質の代替バージョンの形成につながり、がん細胞の死滅を回避させる可能性があることを示した。その結果、腫瘍細胞はより長く生存し、より積極的に増殖し、病気の進行に寄与する。

慢性骨髄性白血病の最も一般的な治療の一つは、チロシンキナーゼ阻害剤と呼ばれる薬剤群であり、その中でイマチニブは最も広く使用されている薬剤の一つです。しかし、BIM変異を持つ患者はイマチニブへの反応が悪く、治療によって殺傷されるがん細胞も少なくなります。

この研究では、BIM変異を持つ白血病細胞は、変異を持たない細胞よりも生存率が高いことが分かりました。これらの細胞は、イマチニブによって通常引き起こされる細胞死に対して抵抗性を示し、白血病の進行をより攻撃的に促進しました。

デューク大学NUSがん生物学・幹細胞プログラムの研究員であり、本研究の筆頭著者であるジゼル・ナ博士は、次のようにコメントしています。「BIM変異を持つ白血病細胞は、生存のために主にMCL-1タンパク質に依存していることがわかりました。この重要な発見により、イマチニブ耐性がん細胞における脆弱性が明らかになり、より効果的な新たな治療法の開発につながる可能性があります。」

デューク大学NUSがん生物学・幹細胞プログラムの臨床科学者であり、本研究の筆頭著者であるオン・シン・ティオン教授は次のように述べています。「これらの知見に基づき、MCL-1阻害剤とイマチニブを併用した新たな治療法を試しました。結果は有望で、併用療法はイマチニブ単独療法と比較して、耐性白血病細胞を死滅させる効果がはるかに高くなりました。これは、MCL-1阻害剤がBIM変異を有するCML患者の治療抵抗性に対処し、病勢進行リスクを低減する可能性があることを示しています。」

シンガポール総合病院およびシンガポール国立がんセンター血液科の上級コンサルタントであり、本研究にも参加したチャールズ・チュア教授は、「適切な治療をできるだけ早く受けることは、患者の転帰と生活の質を向上させる上で非常に重要です。東アジアの人口におけるBIM変異の有病率が高いことを考えると、それががん治療に与える影響を理解することが重要です。私たちの研究結果は、診断時にこの変異の遺伝子検査を行うことで、より積極的な治療の恩恵を受けられる可能性のある患者を特定し、転帰を改善できる可能性があることを示唆しています」と付け加えました。

これらの発見は、BIMタンパク質の活性化を利用して腫瘍細胞を死滅させる一部の肺がんなど、他のがんにも重要な影響を与える可能性があります。研究者たちは、パーソナライズ医療の恩恵をより多くの患者に届けるため、この分野での研究を継続する予定です。