異常好中球はどのようにして肺癌の転移を助けるのか？

肺がんは依然として世界的に主要な健康問題であり、世界中で最も多くのがん関連死亡を引き起こしています。その発生の中心となるのは腫瘍微小環境であり、好中球などの免疫細胞との複雑な相互作用が含まれます。好中球は当初、がんの初期段階における抗腫瘍活性から有益な役割を持つと考えられていましたが、現在では、腫瘍微小環境の影響下でがんの転移を促進する可能性もあるという二重の役割を担っていることが分かっています。

徐州医科大学の画期的な研究は、Cancer Biology & Medicine誌に掲載され、好中球が肺がんの進行を加速させる新たなメカニズムを明らかにしました。本研究は、炎症に対する最初の反応者である好中球が、がん微小環境において腫瘍形成促進的な役割を担い、がん転移の動態に重大な影響を及ぼすという重要な機能に光を当てています。

本研究では、PARP-1/ALOX5/MMP9系が肺がん関連好中球活性化を制御し、ひいては肺がんの進行を促進する役割を検証する。肺がん細胞によって活性化された好中球はPARP-1と相互作用し、PARP-1は別のタンパク質であるALOX5と協調する。この相互作用は、組織構造の破壊とがんの浸潤・転移の促進に不可欠な酵素であるMMP-9の産生を促進するため、重要である。

本研究では、免疫組織化学などの手法を用いて肺癌組織への好中球浸潤を解析し、in vitroアッセイを用いて肺癌細胞の挙動への影響を解析しました。PARP-1遺伝子発現のダウンレギュレーションと薬理学的阻害により、この過程におけるPARP-1の役割がさらに解明されました。

これらの結果はマウスモデルで確認され、PARP-1 を阻害すると腫瘍の成長が大幅に減少することを示しており、免疫システムと癌の複雑な関係を明らかにするとともに、相乗的な PARP-1 阻害が肺癌の治療に有益である可能性があることを強調しています。

肺がんにおいてMMP-9を介した好中球を介したPARP-1-ALOX5メカニズムの模式図。浸潤した好中球はがん肺組織で増加しており、患者の予後と負の相関を示す。肺がん細胞が好中球に曝露されると、PARP-1はALOX5と相互作用し、ALOX5のPARillationを介してタンパク質の安定化を促進する。ALOX5代謝物の増加は、ERKおよびp38 MAPK経路の活性化を介してMMP-9産生を促進する。AG14361によるPARP-1阻害、またはZileutonによるALOX5阻害は、MMP-9産生を減少させ、好中球誘導性肺がんの進行を減弱させる。出典：Cancer Biology & Medicine (2024). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0248

本研究の筆頭著者であるジュンニアン・チェン博士は、「本研究は、肺がん細胞と好中球の生物学的相互作用についての理解を深めるだけでなく、こうした相互作用を阻害し、患者の転帰を改善する可能性のある新たな標的治療への道を開くものです」とコメントしました。

これらの知見は重要な意味を持ち、PARP-1-ALOX5-MMP-9経路を標的とすることが、肺がんにおける好中球の腫瘍形成促進活性を抑制する有望なアプローチとなる可能性を示唆しています。この戦略は、肺がんの進行を遅らせ、既存の治療の有効性を高める革新的な治療法につながる可能性があります。