有望なセリアック病治療薬の有効性を分子レベルで証明する新たな研究結果

タンペレ大学の研究者らが最近行った研究では、トランスグルタミナーゼ2阻害剤がセリアック病の治療に有効な薬剤となり得るかどうかが検証されました。これまでの組織研究では、トランスグルタミナーゼ2阻害剤ZED1227がグルテンによる腸の損傷を防ぐことが示されています。

1万個以上の遺伝子の分子活性の分析に基づく新たな研究の結果は、セリアック病を治療する初の有効な薬が開発される可能性があるという説得力のある証拠を提供している。

この研究はNature Immunology誌に掲載されました。この論文は、ヴァレリア・ドツェンコ博士課程学生の学位論文の一部であり、彼女は8月にタンペレ大学医学・健康技術学部で学位審査を受ける予定です。

小麦、大麦、ライ麦などのグルテンを含む穀物を摂取すると、小腸で異常な免疫反応が起こり、人口の 2% にセリアック病が発症します。

現在、薬物療法はなく、唯一の治療法は生涯にわたる厳格なグルテンフリー食です。しかし、厳密に食事療法を実践している患者であっても、隠れたグルテンによって引き起こされる症状や腸の損傷が発生する可能性があります。

「抗体の血液検査や従来の組織検査は、必ずしも腸粘膜の真の状態を反映しているわけではありません」と、ケイジョ・ヴィイリ准教授は述べています。「私たちのこれまでの研究では、腸組織が一見健康そうに見えても、分子レベルの『傷跡』が残っている場合があり、例えば、ビタミンや微量栄養素の吸収を担う遺伝子の発現が阻害されている可能性があることが示されています。これは、グルテンフリー食を摂取しているにもかかわらず、セリアック病患者に頻繁に見られる微量栄養素欠乏症を説明するものと考えられます。」

タンペレ大学のマルク・マキ名誉教授が主導した以前の組織研究では、トランスグルタミナーゼ2阻害剤ZED1227がセリアック病患者におけるグルテン誘発性の腸管損傷を予防することが示されました。しかし、その作用機序はまだ完全には解明されていません。

タンペレ大学が主導した新たな国際研究では、ZED1227がセリアック病の治療薬候補となるかどうかを判断するために分子メカニズムを分析した。

本研究では、セリアック病患者から採取した腸管生検を解析することにより、ZED1227の有効性と分子作用機序を評価しました。生検は、長期のグルテンフリー食後と、6週間のグルテン曝露後に実施されました。グルテン曝露期間中、患者は1日3グラムのグルテンを摂取しました。同時に、一部の患者は1日100ミリグラムのZED1227を服用し、他の患者はプラセボを服用しました。

「遺伝子活性を測定することで、ZED1227の経口投与がグルテンによる腸粘膜の損傷と炎症を効果的に予防することを発見しました。この薬を服用したグループでは、栄養素と微量栄養素の吸収を担う遺伝子の活性もグルテン曝露前のレベルに戻りました」とヴィイリ氏は述べている。

セリアック病患者の腸管では、グルテンがヒト白血球抗原（HLA）分子に結合することで、複数の細胞および分子レベルの反応が起こり、炎症と粘膜損傷が発生します。しかし、グルテンがHLAに結合するには、まず小腸内のトランスグルタミナーゼ2という酵素がグルテン構造を化学的に修飾（脱アミノ化）する必要があります。ZED1227の有効性は、脱アミノ化を阻害する能力に基づいています。

「ZED1227がセリアック病の未来の薬となり、グルテンフリー食の必要性をなくすと断言するのは時期尚早です。しかし、グルテンフリー食と併用できる可能性のある有力な候補薬です。ZED1227が利用可能になれば、特にセリアック病で高リスクHLA遺伝子型を持つ患者にとって、個別化医療の一部として活用することが有用となるでしょう」とVeery氏は述べています。