かゆみの病態

痒み（掻痒）は、皮膚（および隣接する粘膜）に特有の感覚または痛覚であり、生理的には、くすぐったい刺激、閾値下の痛みの感覚に対する信号警告システムとして機能し、さまざまな質的および量的段階において、数多くの皮膚疾患を伴います。

かゆみは、皮膚に関する最も一般的な訴えの一つです。これは、皮膚への継続的な機械的反応を必要とする不快な感覚です。慢性的なかゆみは、痛みと同様に、患者の全身状態に重大な影響を与え、極端な場合には自殺の危機につながる可能性があります。しかし、かゆみとそれに続く掻きむしりは社会的に否定的に捉えられており、特に肛門性器領域においては、患者は灼熱感や乾燥感として表現することがよくあります。かゆみは、一方では有害な寄生虫や植物の残骸を皮膚から除去する機能的な痛覚である一方、他方では、皮膚損傷につながる可能性のある疾患の症状でもあります。

かゆみは痛みと密接に関連していますが、以下の点で異なります。どちらの感覚も不快ですが、痛みは「回避」反射を生じさせるのに対し、かゆみはほぼ強制的な「処理」反射であり、掻いたり擦ったりすることで、即座に（たとえ短期間であっても）満足のいく緩和が得られます。このような不快な感覚から快い感覚への変化は、皮膚疾患が個人的な問題として認識される理由の一つです。さらに、かゆみによる掻きむしりの影響は、多くの皮膚疾患の形態学的特徴に含まれており、悪循環を通じて、かゆみや皮膚疾患の病因に関与する可能性があります。

痛みとかゆみの共通の構造的基盤は、数多くの観察によって実証されています。先天性および後天性のどちらの感覚も、これらの感覚の欠如はほぼ常にペアで発生します。しかし、かゆみは軽度の痛みと同一ではありません。なぜなら、両方の感覚はそれぞれ独自の性質と強度スペクトルを持ち、互いに混在せず、分離可能であるからです。皮膚を40℃に加熱するとかゆみは抑制されますが、痛みの感覚は増強されます。表皮を除去するとかゆみの感覚は消失しますが、痛みの感覚は残ります。高周波電流による刺激は、かゆみ刺激をほとんど伴わずに痛みを引き起こします。

掻痒と痛みの媒介において、A型デルタ線維とC型線維の自由終末が決定的な役割を果たします。これまでこのことは臨床観察によってのみ確認されていましたが、現在では、掻痒線維と痛み線維は異なる活動閾値を持つ単一の全体であるという理論を支持する神経生理学的研究も存在します。

かゆみの知覚範囲は、軽いくすぐったさ、温感・灼熱感、切れるような痛みから、鈍く痛みを伴う痛みまで、多岐にわたります。したがって、反射的な「処理反応」は全く異なります。湿疹の場合のように掻くことは、かゆみの原因となる点状の皮膚を取り除こうとする行為（破壊的行為）に相当します。扁平苔癬の場合のように優しく擦ることは、かゆみの原因が局所的または広範囲にわたる場合（例えば、菌状息肉腫や機械的蕁麻疹）、あるいは冷却（急性蕁麻疹）に相当します。したがって、掻くことはかゆみの自明な結果ではありません。おそらく、かゆみの知覚におけるこの違いは、原因となる媒介因子の多様性、あるいはそれらの変化によって均衡が保たれていると考えられます。

皮膚は、物理的、化学的、生化学的、抗菌的、免疫学的バリア機能に加え、身体と環境の境界領域としての役割において、真皮と表皮の神経支配が感覚とそれに応じた反応において決定的な役割を果たしています。今日では、異なる感覚にそれぞれ異なる特定の受容体が存在するという考えはもはや受け入れられていません。現在では、熱、冷、痛み、痒み、触覚を知覚する混合受容体が存在すると考えられています。一部の侵害受容体は化学刺激に反応しますが、異なる化学物質に対する反応も明確に異なります。現在、痒みのみ、あるいは痛みのみを引き起こす明確に定義された化学物質は存在しません。ヒスタミンでさえ、投与量に応じて痒みまたは痛みのいずれかを引き起こします。

光学顕微鏡と電子顕微鏡のいずれにおいても、表皮感覚ニューロンを完全かつ明確に区別することはできません。免疫組織化学法と免疫電子顕微鏡法、そして神経ペプチドに対する抗体を用いることでのみ、さらなる区別が可能となりました。皮膚神経線維内には、サブスタンスP、カルシトニン遺伝子ペプチド、神経栄養因子、血管作動性腸管ペプチド（VIP）といった物質が局在することが確認されました。また、一部の神経線維には、これらの神経ペプチドが複数含まれていることも知られています。

感覚生理学の観点から見ると、かゆみという症状が発現する過程は、皮膚の神経支配に依存します。様々な皮膚受容体が、主にポリモーダルなC神経線維とA神経線維を介してかゆみ感覚を伝達します。皮膚受容体には、以下のものがあります。

• 触覚受容器: (メルケル板、A 線維、マイスナー触覚小体、ファーター・パチーニ層状小体、ゴルジ・マッツォーニ小体)。
• 温度受容器: (真皮の表層神経ネットワークには、冷たさを感知する受容器 (クラウゼフラスコ) と、熱さを感知する受容器 (ルフィニ小体) が含まれています)。
• 痛みの受容器は自由神経終末によって表されます。

掻痒は主に無髄で伝導速度が遅いC線維を介して中枢神経系に伝達されます。掻痒は、多様なC神経線維への機械的、熱的、電気的、または化学的刺激によって引き起こされます。表皮真皮接合部におけるこれらの無髄神経線維の自由神経終末は痛覚受容器として機能し、様々なメディエーターの放出によって直接的または間接的に興奮します。掻痒を引き起こす物質には、アミン（ヒスタミン、セロトニン）、プロテアーゼ（外因性パパイン、カリクレイン、トリプシン）、様々なペプチド（ブラジキニン、セクレチン）、神経ペプチド（サブスタンスP、血管作動性腸管ポリペプチド）、甲状腺ホルモンのカルシトニン、アラキドン酸代謝物、インターロイキン-2、成長因子、好酸球および血小板の様々な生理活性物質などがあります。プロスタグランジンとエンドルフィンは、末梢神経系と中枢神経系の調節因子として作用します。これらの物質の多くはヒスタミン遊離因子となる可能性があり、パパインやカリクレインなどは直接かゆみを引き起こします。ヒスタミンはかゆみの重要なメディエーターですが、唯一のメディエーターではありません。これが、抗ヒスタミン薬による治療効果が不十分な場合がある理由です。

痒みの感覚をもたらす神経インパルスは、求心性神経線維を介して脊髄後角に伝達され、そこで脊髄視床路のニューロンに切り替えられ、視床を経て大脳皮質の感覚領域に伝達されます。

ポリモーダルC線維の交差興奮性により、痒みは様々な性質を帯びます。例えば、Mycina pruriensという植物の鞘から単離されたムカナインは純粋な痒みを引き起こしますが、典型的なヒスタミン感覚は約60%の痒みと40%の痛みで構成されています。一方、マスタードオイルは純粋な灼熱痛を引き起こします。ブラジキニンによる侵害受容受容体の刺激、そしておそらくは炎症性皮膚疾患における酸性の組織環境が、ヒスタミンの電気泳動作用を灼熱感として知覚させる原因となります。

個々のメディエーターまたはそれらの組み合わせは、上記のC繊維内の個々の受容体を活性化することができ、その結果、刺激の特定の閾値を超えるか、またはカスケードが開始され、神経刺激中に中枢神経系でかゆみの解釈信号として処理されます。

中枢神経系における典型的な掻痒中枢は未だ特定されていません。機能的陽電子放出断層撮影（FPT）を用いた研究により、帯状皮質における血流速度の上昇は、ヒスタミン誘発性掻痒における神経活動の兆候であることが実証されています。一部の研究者は、この領域がヒスタミン誘発性掻痒の感覚的側面を担っている可能性を示唆し、運動前野は掻痒の準備に関与している可能性が高いとしています。

掻痒との関連で研究されている物質の中で最もよく知られているのはヒスタミンです。ヒスタミンは肥満細胞の成分であり、脱顆粒によって放出され、α受容体に結合します。ルイス（1927）によると、ヒスタミンが放出されると、毛細血管拡張を伴う斑点状の紅斑、組織量の増加を伴わない発赤、60～90秒後の膨疹の形成、そして浮腫とそれに伴う毛細血管の圧迫によって引き起こされる小さな貧血領域の形成という3つの現象が起こります。

H1抗ヒスタミン薬を用いてヒスタミン受容体を遮断することで、ヒスタミンの作用を完全にまたは部分的に抑制することができます。そのため、抗ヒスタミン薬は様々な皮膚疾患や内科疾患における痒みの抑制に古くから使用されてきました。しかし、多くの種類の痒みは抗ヒスタミン薬に反応しないことが判明したため、他のメディエーターの探索がますます重要になっています。

もう一つの生体アミンであるセロトニンも、注射または電気泳動によって掻痒や膨疹を引き起こす可能性があります。しかし、ヒスタミンよりも掻痒作用は弱いです。セロトニンは肥満細胞に蓄積せず、鎮痛作用と鎮痛作用の両方を発揮します。尿毒症性または肝臓性掻痒において特別な役割を果たす可能性があります。研究によると、カプサイシンはセロトニン誘発性の膨疹を軽減しますが、周囲の紅斑には影響を与えないことが示されています。プロテイナーゼもまた掻痒を引き起こします。トリプシンとキモトリプシンは掻痒を引き起こしますが、その効果は抗ヒスタミン薬の使用によって打ち消されます。この調節はヒスタミンの放出によって起こることに注意する必要があります。一方、パパインとカリクレインは、それ自体ではヒスタミン依存性作用を引き起こしません。

神経ペプチドと痒みの関係は、近年大きな注目を集めています。サブスタンスPは、ヒスタミンを介して激しい痒みを引き起こします。カプサイシンの治療的使用は、この問題をさらに明確にしました。カプサイシンを皮膚に局所的に塗布すると、神経ペプチドによってサブスタンスPが枯渇し、無髄C型線維が損傷されます。最初は激しい灼熱感と疼痛、そして痒みが生じますが、その後、サブスタンスPの知覚または産生が阻害されます。

オピオイドの作用は、かゆみの本質を解明するのに役立っています。モルヒネは痛みを鎮める一方で、かゆみを引き起こします。モルヒネなどのオピオイドは、肥満細胞からヒスタミンを放出することでかゆみを引き起こしますが、抗ヒスタミン薬は受容体を遮断することでかゆみを止めることができません。

プロスタグランジンとエイコサノイドは、免疫反応やアレルギー反応の一部として皮膚に大量に存在し、明らかに痒みにも関与している。プロスタグランジンは注射後、軽度のかゆみを引き起こすことがあるが、ヒスタミンによる痒みに比べるとはるかに軽い。しかし、ヒスタミンによる痒みは明らかにヒスタミンを介したものであり、ヒスタミンによる痒みはプロスタグランジンE2によって増強される可能性がある。LTB4などのロイコトリエンは皮膚注射後に紅斑を引き起こすが、水疱は形成しない。アセチルサリチル酸やインドメタシンなどのプロスタグランジン合成阻害剤は、この痒みを抑制することができない。一方、アセチルサリチル酸は妊娠後期の激しい痒みの治療に決定的な役割を果たし、H1拮抗薬のクロルフェニラミンよりも効果的である。

サイトカインと成長因子が痒みとどのように関連しているかが明らかになりつつあります。この点において特に重要なのは、神経栄養因子であるニューロトロフィン4がアトピー性皮膚炎の痒みに何らかの役割を果たしていることを証明した研究です。

かゆみは皮膚科で最も一般的な症状であり、乾皮症（乾燥肌）、皮膚帯症（疥癬、シラミ症、虫刺され）、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、薬剤誘発性中毒性皮膚炎、扁平苔癬、湿疹、蕁麻疹、痒疹、疱疹状デューリング皮膚症、日光皮膚炎など、さまざまな皮膚疾患に関連して、または臨床的に目に見える皮膚疾患がなくても発生することがあります。

皮膚病において、痒みは皮膚疾患の症状および結果です。対応する皮膚病は、典型的な発疹によって診断されます。多くの皮膚病は痒みを伴います。湿疹、アトピー性皮膚炎、一部の真菌症、寄生虫性皮膚疾患では、掻きむしりにつながる激しい痒みとその影響が見られます。多くの皮膚病（扁平苔癬、蕁麻疹）では、痒みが強いにもかかわらず、皮膚は掻くのではなく擦られるため、掻いても影響はありません。このような患者は、特徴的な光沢のある爪甲を有します。痒みの発作はアトピー性皮膚炎に典型的です。単純性亜急性痒疹では、掻くことで発疹が発生し、その後痒みが突然止まり、出血性の痂皮のみが残り、掻いた痕跡は残りません。痒みは蕁麻疹の症状でもあり、掻くことで強くなりますが、表皮剥離は起こりません。

低脂肪石鹸、特に入浴剤を使った頻繁な熱いお風呂や毎日の熱いシャワーは、肌を乾燥させ、目に見えないほどの剥がれが生じ、激しいかゆみを引き起こします。高齢者の場合、皮脂腺の少ない部位、特に前腕や脛がかゆみを感じます。特に冬場は、暖房の影響で室内の湿度が低くなるため、かゆみが強くなります。

かゆみのある患者は全員、皮膚人獣共通感染症（疥癬、虫刺され、シラミ症）の検査を受ける必要があります。疥癬は最も一般的な寄生性皮膚疾患で、かゆみを伴うことがあります。疥癬によるかゆみは特に夜間に多く見られます。頭皮や耳のかゆみの場合はシラミが疑われます。陰部、会陰、胸部、脇の下のかゆみの場合は陰部シラミ症、腰部、肩甲骨、首のかゆみの場合はコロモジラミによるシラミ症が疑われます。

かゆみはアトピー性皮膚炎に常に付きまとう症状です。その強さは様々で、広範囲に及ぶ場合もあれば局所的、時には個々の発疹の範囲に限定される場合もあります。後者は、掻痒性変化を伴う高齢のアトピー性患者に多く見られます。かゆみは、アトピー性皮膚炎の再発に先行することもあります。かゆみによる掻破の影響で悪循環が続き、炎症が引き起こされ、ブドウ球菌感染症へとつながり、再び炎症が起こり、これが病気の持続に寄与します。

蕁麻疹を伴う皮膚のかゆみ、そしてアトピー性皮膚炎は、典型的なメディエーターであるヒスタミンによって引き起こされます。他の多くの皮膚疾患も、皮膚のかゆみを伴うことがあります。「物質性掻痒症」の診断は、あらゆる診断の可能性を尽くしても、持続的なかゆみの身体的原因が特定されない場合に確定されます。無意識のうちに無理やり掻くと、皮膚に線状の縞模様が現れます。皮膚科医は、診察の結果、皮膚がそれ以外は健康であるにもかかわらず、「物質性掻痒症」と呼ぶことがあります。症状としてのかゆみは、ヒスタミンよりもむしろ他のメディエーター（セロトニン、プロスタグランジン、その他の血管作動性物質）に依存しています。明らかな原因のない慢性のかゆみは、高齢者、特に男性に多く見られます。鑑別診断においては、老人性掻痒症または全身性乾燥症（乾燥肌）を考慮する必要があります。

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