レトロマラ

レトロマラは抗腫瘍薬であり、非ステロイド性物質のレトロゾールを含み、アロマターゼの活動を遅らせます（エストロゲンの生合成のプロセスを遅らせます）。

腫瘍組織はエストロゲンの量に依存して増殖するため、エストロゲンの活性に伴う刺激作用の除去は腫瘍の増殖を抑制するための前提条件となる。閉経後においては、エストロゲンの生成は主にアロマターゼ酵素の助けを借りて進行する。アロマターゼ酵素は、副腎で合成されたアンドロゲン（主にテストステロンとアンドロステンジオン）をエストラジオールとエストロンに変換する。このため、アロマターゼ酵素を特異的に阻害することで、腫瘍および末梢組織におけるエストロゲンの生合成を抑制することができる。[ 1 ]

適応症 レトロマラ

次のような状況で使用されます。

• 閉経後ホルモン陽性浸潤性乳癌（早期）の補助療法（また、5年間の標準的なタモキシフェンの補助療法を受けた女性における上記疾患の延長した補助療法）
• 閉経後ホルモン依存性乳がん（広範囲性）の第一選択治療。
• 閉経後（自然または人工的に誘発された）広範囲のタイプの乳癌の場合、病気の再発または進行の場合（抗エストロゲンの予備的使用を伴う）の治療。
• ホルモン陽性 HER-2 陰性乳がんに対する閉経後術前補助療法 - 化学療法が適切でなく、緊急手術が必要ない場合。

リリースフォーム

この薬は錠剤の形で製造されており、セルプレート内に10個入っています。箱の中には、このセルプレートが3個入っています。

薬力学

レトロゾールは、この酵素のサブユニットであるヘムタンパク質 P 450 のヘムとの競合合成においてアロマターゼの作用を阻害します。その結果、すべての組織におけるエストロゲンの生合成が弱まります。

健康な閉経後女性において、レトロゾール0.1、0.5、または2.5 mgの単回投与は、血清中のエストロン値およびエストラジオール値を（ベースライン値と比較して）それぞれ75～78%および78%減少させる。最大の減少は48～78時間後に観察される。[ 2 ]

閉経後乳がんの一般的な形態において、レトロゾール0.1～0.5mgを毎日投与すると、血漿中のエストロン（エストラジオールを含む）およびエストロン硫酸塩の値が初期値の75～95%減少します。0.5mg以上の投与量では、エストロン（エストラジオールを含む）およびエストロン硫酸塩の値が、ホルモン検出法の感度下限値を下回ることがよくあります。これは、このような投与量では、エストロゲン結合がより強く抑制されることを示しています。この薬剤を使用しているすべての女性において、治療期間中エストロゲン抑制は維持されます。

薬物動態

吸収。

レトロゾールは消化管で完全に吸収され、高い吸収率を示します（平均バイオアベイラビリティは99.9%）。食事は吸収率をわずかに低下させます（レトロゾールの血中濃度Tmax到達時間は、空腹時投与の場合は平均60分、食事摂取時は平均120分です）。本剤の平均血中Cmaxは、空腹時投与で129±20.3 nmol/l、食事摂取で98.7±18.6 nmol/lです。薬物の吸収率は変化しません。

吸収率の小さな変化は臨床的に重要ではないと考えられているため、レトロゾールは食事の摂取に関係なく服用できます。

配布プロセス。

レトロゾールのタンパク質合成率は約60%（主にアルブミン（55%）と共存）です。赤血球内のレトロゾール濃度は血漿値の約80%です。

14C標識レトロゾール2.5mgを投与した場合、血漿中の放射能の約82%は未変化の有効成分によるものです。そのため、本物質の代謝成分の全身作用は非常に弱いです。

本剤は組織内に広範囲かつ速やかに分布します。定常濃度における推定分布容積は約1.87±0.47 L/kgです。

代謝プロセスと排泄。

レトロゾールのかなりの部分は、非薬用カルビノール代謝要素の形成を伴う代謝プロセスに関与しています。これが主な排出メカニズムです。

本剤の代謝クリアランスは2.1L/時で、肝内循環（約90L/時）よりも低い。活性物質の代謝成分への変換は、ヘムタンパク質P450のCYP3A4およびCYP2A6アイソザイムの助けによって行われることが注目される。他の未だ特定されていない代謝成分の微量生成、および未変化体の便および尿による排泄は、レトロマラの全体的な排泄にほとんど影響を与えない。

血漿からの終末半減期は約2～4日と予測されます。2.5 mgの薬剤を毎日投与した場合、定常状態は0.5～1.5ヶ月かけて現れます（これは、同量の薬剤を単回投与した場合に観察される濃度の約7倍に相当します）。この場合、定常状態指標は、薬剤を単回投与した後に観察された濃度に基づいて計算された定常状態指標の1.5～2倍に相当します。このことから、2.5 mgの薬剤を毎日投与した場合、薬物動態パラメータはわずかに非線形になると考えられます。治療期間中、薬剤の定常状態濃度が長期間維持されることから、レトロゾールの蓄積は起こらないと考えられます。

線形性/非線形性指標。

レトロゾールの薬物動態特性は、1 回の最大 10 mg（0.01 ～ 30 mg の範囲内）の経口投与後、および最大 1.0 mg（0.1 ～ 5 mg の範囲内）の 1 日投与後の特性に相当します。

30mgの単回経口投与では、AUCがわずかに増加しましたが、比例して増加しました。2.5mgおよび5mgの1日投与では、AUCが約3.8倍および約12倍増加しました（1.0mgの1日投与では、それぞれ2.5倍および約5倍の増加でした）。

このことから、推奨される1日量2.5mgは、不均衡が認められる境界用量である可能性があると結論付けられます。しかし、1日量5mgの場合、不均衡はより顕著になります。この用量不均衡は、代謝排泄プロセスの飽和と関連している可能性が高いと考えられます。

研究された投与計画（1日あたり0.1～5.0 mgの範囲）のいずれかを使用した場合、1～2か月後に平衡値が観察されます。

投薬および投与

この薬は1日2.5mgを服用します。術後補助療法（延長療法）の場合、治療サイクルは5年間、または病理が再発するまで継続します。転移のある患者では、病変進行の症状が顕著になるまで治療を継続します。術後補助療法では、段階的な治療レジメン（レトロゾールを2年間投与した後、タモキシフェンを3年間投与する）の選択肢も検討する必要があります。

術前補助療法では、腫瘍のサイズを最適に縮小させるために、4～8ヶ月間レトロマラを投与します。治療への反応が不良な場合は、レトロマラの投与を中止し、計画的な手術を行うか、その後の治療の選択肢について患者と話し合う必要があります。

腎機能/肝機能障害のある女性における使用。

軽度から中等度の肝機能障害または腎機能障害（クレアチニンクリアランス値が10 ml/分を超える）のある人では、投与量の変更は必要ありません。

CC値が10ml/分未満または重度の肝機能障害を有する患者における薬剤の使用経験は非常に限られています。このような患者の状態は、治療中は綿密にモニタリングする必要があります。

薬の吸収度合いは変わらないため、食事の摂取に関係なく経口摂取します。

服用し忘れた場合は、思い出した時点ですぐに服用してください。ただし、新しい用量を使用する直前（例えば、2～3時間前）に服用し忘れた場合は、前回の服用を飛ばし、処方された用法・用量に従って新しい用量を服用してください。1日2.5mgを超える用量を服用した場合、総曝露量の比例基準を超えることが確認されているため、2回分の服用は禁止されています。

• お子様向けアプリケーション

この薬は小児科では処方されません。この年齢層における有効性と治療安全性に関する情報がないためです。使用に関する情報は非常に限られており、投与量を選択することは不可能です。

妊娠中に使用する レトロマラ

閉経前後または出産可能年齢の患者。

レトロゾールは、閉経後であると確実に診断された女性にのみ使用してください。妊娠中にレトロゾールを使用した場合、自然流産や新生児の先天異常が報告されています。

レトロゾールによる卵巣機能の再活性化に関する情報を考慮すると、治療開始時に閉経が確定している患者であっても、医師は必要に応じて患者に確実な避妊法をアドバイスする必要があります。

妊娠。

先天異常（外性器の中間形状、唇の癒着など）の発現を示す個々の症例を示唆する本剤の使用経験を考慮すると、妊娠中に本剤を投与した場合、先天性疾患を引き起こす可能性があると言えます。動物実験では生殖毒性が実証されています。したがって、本剤は妊婦には処方されません。

授乳期。

レトロゾールとその代謝成分が母乳中に排泄されるかどうかについては情報がなく、乳児へのリスクを否定することはできません。この点から、レトロマーは授乳中は使用しないでください。

禁忌

主な禁忌：

• 薬剤の有効成分またはその他の成分に対する重度の過敏症。
• 閉経前期に相当する内分泌状態。
• 出産可能年齢の患者。

副作用 レトロマラ

副作用は次のとおりです:

• 侵入および感染：尿路病変;
• 腫瘍（悪性または良性、および種類不明のもの（ポリープおよび嚢胞を含む）：腫瘍の領域の痛み1。
• 血液およびリンパ機能の問題：白血球減少症;
• 免疫障害：アナフィラキシー反応;
• 栄養体制および代謝プロセスの障害：食欲不振、高コレステロール血症、食欲増加。
• 精神衛生上の問題：不安（神経質になることもある）、うつ病、イライラ。
• NS に関連する症状: 眠気、脳卒中、頭痛、記憶喪失、味覚障害、めまい、不眠症、感覚異常 (知覚異常を伴う感覚低下を含む)、手根管症候群。
• 視覚障害：目の周りの刺激、白内障、視力低下。
• 心臓障害：頻脈、動悸、心筋虚血（狭心症の悪化または発症、虚血および心筋梗塞、ならびに手術を要する狭心症を含む）。
• 血管系の病変：肺塞栓症、ほてり、血栓性静脈炎（深部静脈と表在静脈も影響を受ける）、血圧上昇、脳血管梗塞、動脈血栓症。
• 胸部、呼吸器、縦隔の性質の問題：咳または呼吸困難。
• 胃腸機能障害：腹部の痛み、口腔乾燥、吐き気、便秘、口内炎、嘔吐、下痢、消化不良。
• 肝胆道機能障害：肝炎および肝酵素値の上昇。
• 皮下組織および表皮の病変：掻痒、脱毛症、TEN、多汗症、蕁麻疹、表皮の乾燥、発疹（斑状丘疹状、紅斑状、小胞状、乾癬状）、クインケ浮腫および多形紅斑。
• 結合組織および筋骨格構造の機能に関する問題：骨粗鬆症、筋肉痛、関節炎または関節痛、骨折または骨領域の痛み、および狭窄性靭帯炎。
• 腎尿路機能障害：排尿頻度の増加；
• 乳腺と生殖活動に関連する症状：膣分泌物または出血、膣の乾燥、乳腺の痛み。
• 全身性障害：末梢性または全身性の浮腫、喉の渇き、疲労感の増加（倦怠感および無力症を含む）、粘膜の乾燥および体温の上昇。
• 検査結果: 体重増加または減少。

1転移性病変の治療の場合に限ります。

過剰摂取

レトロマラによる中毒の発症に関する個別のデータがあります。

過剰摂取に対する特別な治療法はありません。対症療法と支持療法が行われます。

他の薬との相互作用

本剤の代謝は、CYP2A6およびCYP3A4によって部分的に媒介されます。そのため、レトロゾールの総排泄量は、これらの酵素に作用する薬剤によって影響を受ける可能性があります。典型的な臨床像において、定常状態における血漿中のレトロゾール濃度の150倍の値でもこの酵素は飽和しないことから、レトロゾールの代謝はCYP3A4との親和性が低いと考えられます。

タモキシフェン、その他の抗エストロゲン剤、あるいはエストロゲン含有薬剤は、レトロゾールの治療効果を中和する可能性があります。同時に、レトロゾールをタモキシフェンと併用すると、タモキシフェンの血漿指標が著しく低下することが確認されています。レトロゾールは、タモキシフェン、エストロゲン、または他のエストロゲン拮抗薬と併用しないでください。

血清中のレトロゾール濃度を上昇させる可能性のある薬剤。

CYP3A4とCYP2A6の作用を阻害する薬剤は、レトロゾールの代謝を弱め、血漿中濃度を上昇させる可能性があります。これらの酵素を強く阻害する薬剤（CYP3A4を強く阻害する薬剤としては、イトラコナゾール、リトナビルとケトコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、CYP2A6に作用する薬剤としてはメトキサレンなど）との併用は、レトロゾールの曝露量を増加させる可能性があります。そのため、これらの薬剤を使用している女性は、細心の注意を払って使用する必要があります。

血清中のレトロゾール濃度を低下させることができる薬剤。

CYP3A4の作用を誘導する物質は、薬物の代謝を促進し、レトロゾールの血漿中濃度を低下させる可能性があります。CYP3A4の作用を刺激する薬剤（カルバマゼピンとフェニトイン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートの併用など）との併用は、レトロゾールの曝露量を低下させる可能性があります。そのため、CYP3A4成分の強力な誘導剤を使用している方は、レトロマラとの併用に十分注意する必要があります。どの薬剤がCYP2A6活性を誘導するかに関するデータはありません。

タモキシフェン（1日1回20mg）と併用して2.5mgの薬剤を使用すると、血漿中のレトロゾール濃度が平均38%減少しました。

乳がんの二次治療に関する臨床試験の臨床データによると、タモキシフェン投与直後にレトロゾールを投与した場合、その薬効および有害事象の発現率は上昇しなかったことが示されています。この相互作用のメカニズムはまだ解明されていません。

レトロゾールへの曝露により全身レベルおよび血清レベルが変化する可能性がある物質。

本剤は試験管内試験において、ヘムタンパク質P450アイソザイム（CYP2A6の構成要素）およびCYP2C19（中等度）を阻害しますが、この反応の臨床的意義は不明です。排泄がCYP2C19の活性に依存する薬物（クロピドグレルおよびフェニトインを含む）との併用には、十分な注意が必要です。これらの薬物も薬物動態範囲が狭いためです。

保管条件

レトロマラは小さなお子様の手の届かない場所に保管してください。保管温度は25℃以内です。

賞味期限

レトロマラは治療物質の販売日から 4 年間使用できます。

類似品

この薬の類似品としては、レテロ、フェマーラとアラレトム、レトロゾールとレスロイ、レトロテラとエトルシル、レトレイプがあります。