ドーパミン治療がアルツハイマー病の症状を軽減する

理化学研究所脳機能研究センター（CBS）の西堂隆臣氏らの研究チームは、アルツハイマー病と闘う新たな方法を発見しました。マウスモデルを用いて、ドーパミン療法が脳内の身体的症状を緩和し、記憶力も改善することを発見しました。

サイエンス・シグナリング誌に掲載されたこの研究は、アルツハイマー病の特徴である脳内の有害なプラークを分解する酵素であるネプリライシンの産生を促進するドーパミンの役割を検証しています。ヒト臨床試験で同様の結果が得られれば、アルツハイマー病の新たな治療法につながる可能性があります。

ニューロン周囲に硬化したプラークが形成されることは、アルツハイマー病の最も初期の兆候の一つであり、記憶障害などの行動症状が現れる数十年前から始まることがよくあります。これらのプラークは、時間の経過とともに蓄積されるペプチドβアミロイドの断片から形成されます。

理化学研究所CBSの西堂教授のチームは、新たな研究で、ネプリライシンという酵素に注目している。これまでの実験で、脳内でのネプリライシン生成を増やす遺伝子操作（ブースティングと呼ばれるプロセス）によって、マウスのベータアミロイドプラークが減少し、記憶力が向上することが示されているためだ。

マウスの遺伝子操作によってネプリライシンを産生させる方法は実験には有用ですが、ヒトを治療するには薬剤を用いて同様の効果を得る方法を見つける必要があります。ネプリライシンの錠剤や注射剤は、酵素が血流から脳内に取り込まれないため、受け入れられません。

新たな研究の第一段階は、様々な分子を慎重にスクリーニングし、脳の適切な部位でネプリライシンレベルを自然に上昇させる分子を特定することでした。研究チームは以前の研究で、視床下部で産生されるホルモンに対象を絞り込み、培養皿で培養した脳細胞にドーパミンを投与すると、ネプリライシンレベルが上昇し、遊離βアミロイドレベルが減少することを発見しました。

研究者たちはDREADDシステムを用いて、マウス脳の腹側被蓋野にあるドーパミン産生ニューロンに小型のデザイナードラッグ受容体を移植した。適切なデザイナードラッグをマウスの餌に添加することで、研究者たちはマウス脳内のこれらのニューロンのみを持続的に活性化することに成功した。

培養皿と同様に、活性化によってネプリライシン濃度が上昇し、遊離βアミロイド濃度は低下しましたが、これはマウスの脳の前部のみに見られました。しかし、この治療法でプラークを除去できるのでしょうか？答えはイエスです。

研究者らは、アルツハイマー病の特殊なマウスモデルを用いて実験を繰り返した。このマウスでは、βアミロイドプラークが蓄積する。8週間の慢性投与により、これらのマウスの前頭前皮質におけるプラーク数が有意に減少した。

DREADDシステムは、特定のニューロンを正確に操作するためのシステムです。しかし、人間の臨床現場ではあまり役に立ちません。

最後の実験では、L-DOPA治療の効果を検証しました。L-DOPAはドーパミンの前駆体分子であり、血液から脳内に取り込まれ、そこでドーパミンに変換されるため、パーキンソン病の治療によく用いられます。

モデルマウスをL-DOPAで治療したところ、脳の前部と後部の両方でネプリライシンレベルの上昇とβアミロイドプラークの減少が見られました。また、L-DOPAを3ヶ月間投与されたモデルマウスは、未投与のモデルマウスと比較して記憶力テストの成績が向上しました。

実験では、正常なマウスでは加齢とともにネプリライシンのレベルが自然に低下することが示されており、特に脳の前部で顕著です。これは、アルツハイマー病の前臨床診断やリスクの高い人の診断に有用なバイオマーカーとなる可能性があります。ドーパミンがネプリライシンのレベルを上昇させる仕組みは未だ解明されておらず、サイード博士らのグループの今後の研究テーマとなっています。

「L-DOPA治療は、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて有害なベータアミロイドプラークを減らし、記憶機能を改善するのに役立つことを実証しました」と研究の第一著者である渡村直人氏は説明する。

しかし、L-DOPA療法はパーキンソン病患者に深刻な副作用をもたらすことが知られています。そこで私たちの次のステップは、ドーパミンが脳内のネプリライシンをどのように制御するかを解明することです。これは、アルツハイマー病の前臨床段階から開始できる新たな予防アプローチの開発につながるはずです。