タウタンパク質が脳損傷の軽減に意外な効果を示す

ベイラー医科大学とテキサス小児病院イアン・アンド・ダン・ダンカン神経研究所の研究者による研究で、アルツハイマー病を含むいくつかの神経変性疾患の発症に重要な因子として知られるタンパク質タウが、脳内で有益な機能も果たしていることが明らかになりました。タウは過剰な活性酸素種（ROS）、つまりフリーラジカルによる神経細胞の損傷を軽減し、健康的な老化を促進します。この研究は、Nature Neuroscience誌に掲載されました。

「ROSは体内の様々な細胞機能の自然な副産物です。低レベルのROSは有益ですが、過剰レベルは細胞に有害です。なぜなら、ROSは他の分子の毒性形態の形成を引き起こし、過酸化脂質を含む酸化ストレスにつながるからです」と、ヒューゴ・ベレン博士研究室のポスドク研究員であり、本研究の筆頭著者であるリンゼイ・グッドマン博士は述べています。「ニューロンは特に酸化ストレスの影響を受けやすく、過酸化脂質レベルが適切に制御されなければ破壊されてしまいます。」

脂肪滴は脳を酸化ダメージから守る

私たちの脳は、ROS誘発性の損傷に対抗するためにいくつかの神経保護戦略を開発してきたという証拠が増えています。

ベレンのチームが2015年に発見した戦略の一つは、ニューロンがこれらの毒性のある過酸化脂質を近隣のグリア細胞に輸送し、グリア細胞がそれらを脂肪滴に隔離して貯蔵し、将来のエネルギー生産に利用するというものです。「このプロセスは、これらの毒性脂質を効果的に除去・中和します」とグッドマン氏は述べています。「本研究では、グリア細胞における脂肪滴形成におけるタウの役割を検討しました。」

研究チームは、ハエの正常な内因性タウがグリア細胞における脂肪滴の形成とニューロンにおける活性酸素種（ROS）からの保護に必要であることを発見した。同様に、ラットおよびヒト由来のグリア細胞における脂肪滴の形成にもタウが必要である。

通常のヒトタウの発現は、天然タウを欠くハエのグリア細胞における脂肪滴の形成と成熟を回復するのに十分であったが、このヒトタウタンパク質がアルツハイマー病のリスク増加に関連する変異を運んでいた場合、グリアはニューロン内のROSに反応して脂肪滴を形成できなかった。

これは、タウの変異が、以前の研究で報告されているように、疾患に典型的なタンパク質蓄積を引き起こすだけでなく、タンパク質が本来持つ酸化ストレス防御能を低下させる可能性があることを示唆しています。全体として、これらのデータは、タウがROS関連の毒性と戦う上で新たな神経保護的役割を果たすことを裏付けています。

タウ誘発性疾患のハエおよびラットモデルにおいて、変異したヒトタウタンパク質をグリア細胞で過剰発現させることで、新たな疾患との関連性が明らかになりました。これらのシナリオにおいて、研究者らはグリア細胞の脂肪滴の異常と、ニューロンにおける活性酸素種（ROS）に対する細胞死を再び観察しました。これは、タウがグリア細胞の脂肪滴の用量感受性調節因子であり、その量が多すぎても少なすぎても有害となる可能性があることを示しました。

「タウの驚くべき新たな神経保護作用を明らかにすることで、本研究は神経変性疾患の進行を遅らせ、改善し、そして治療するための新たな戦略への扉を開くものです」と、論文の責任著者であるベレン氏は述べています。ベレン氏はベイラー大学で分子生物学および遺伝学の教授を務め、ダンカンNRI神経遺伝学講座の教授も務めています。また、ベイラー大学のマーチ・オブ・ダイムズ胚生物学教授でもあります。

神経変性疾患における通常の「負の」役割とは対照的に、本研究では、タウがグリア細胞において正の役割も果たし、毒性脂質の隔離、酸化ダメージの軽減、ひいては脳の保護に寄与することが実証されています。しかし、タウが欠乏している場合、あるいは欠陥のあるタウタンパク質が存在する場合、この保護効果は失われ、疾患の発症につながります。