ケトジェニック食が膵がん治療の有効性を改善する可能性

カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の科学者たちは、マウスに高脂肪食、つまりケトン食を与えて癌治療を行うことで、マウスの膵臓癌を死滅させる方法を発見した。

この治療法は、マウスがケトン食療法を継続している間、がん細胞の唯一のエネルギー源である脂肪代謝を阻害し、腫瘍の成長を停止させる。

研究チームは、断食中に体が脂肪の存在をどのように管理するかを理解しようとして、この発見を成し遂げ、ネイチャー誌に発表した。

「私たちの研究結果は、最も致死率の高い癌の一つである膵臓癌の生物学に直接つながる」と、UCSF泌尿器科および細胞分子薬理学部教授で、米国癌協会研究員であり、この論文の筆頭著者であるダビデ・ルッジェーロ博士は述べた。

ルッジェーロ氏のチームはまず、真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）と呼ばれるタンパク質が、断食中に体の代謝を変化させて脂肪を燃焼させる仕組みを解明しました。動物がケトジェニックダイエットを摂取しているとき、eIF4Eによって同じスイッチがオンになります。

研究者たちは、現在臨床試験中の新しい抗がん剤「eFT508」がeIF4Eとケトン体代謝経路を阻害し、体内の脂肪代謝を阻害することを発見した。膵臓がんの動物モデルにおいて、この薬剤とケトン体代謝食を併用したところ、がん細胞は飢餓状態に陥り始めた。

「私たちの研究結果は、既にヒトにおいて安全であることが分かっている臨床阻害剤で治療可能な脆弱性を明らかにしました。食事療法と既存の癌治療を併用することで、腫瘍を正確に標的とする一つの方法について、説得力のある証拠が得られました」とルッジェーロ氏は述べた。

セル内で異なる種類の燃料を使用する

人間は、体内に蓄えられた脂肪を燃焼させるおかげで、何週間も食べなくても生き延びることができます。

断食中、肝臓は脂肪をケトン体に変換し、通常のエネルギー源であるブドウ糖の代わりに利用します。ルッジェーロ教授らの研究チームは、肝臓が他の代謝活動を停止しているときでも、eIF4Eの活性が高まることを発見しました。これは、この因子がケトン体の生成、いわゆるケトジェネシスに関与していることを示唆しています。

「断食は何世紀にもわたって様々な文化的・宗教的慣習の一部であり、健康増進に効果があると考えられてきました」と、ルッジェーロ研究室のポスドク研究員であり、本研究の筆頭著者であるハオジュン・ヤン博士は述べています。「断食が遺伝子発現を再構築するという今回の発見は、こうした効果の生物学的な説明となる可能性があります。」

科学者たちは、断食中のさまざまな代謝経路の変化を追跡することで、eIF4E が遊離脂肪酸によって活性化されることを発見しました。遊離脂肪酸は、体が消費するものを確保するために、断食の開始時に脂肪細胞から放出されます。

「体がエネルギー源として使う代謝物は、断食中のシグナル分子としても使われます」とルッジェーロ氏は述べた。「生化学者として、代謝物がシグナルとして働くのを見るのは、本当に驚きでした。」

肝臓における同様の変化（脂肪燃焼によるケトン体生成とeIF4E活性の増加）は、実験動物に主に脂肪からなるケトン食を与えたときにも発生しました。

その時、ひらめきが起こったのです。

「この経路がどのように機能するかがわかれば、介入する機会が見つかる」とルッジェーロ氏は語った。

膵臓がんの弱点

科学者たちは当初、eIF4Eを阻害するeFT508と呼ばれる抗がん剤を用いて膵臓がんを治療し、腫瘍の成長を阻止しようとしました。しかし、膵臓がんはグルコースや炭水化物といった他のエネルギー源を利用して成長を続けました。

膵臓がんは脂肪を食べて生存できること、そして脂肪が燃焼するとeIF4Eの活性が高まることを知った研究者たちは、まず動物にケトン食を与え、腫瘍が脂肪のみを摂取するようにし、その後抗がん剤を投与した。この結果、抗がん剤はがん細胞の唯一の栄養源を遮断し、腫瘍は縮小した。

ルッジェーロ氏は、UCSFの細胞分子薬理学教授であるケヴァン・ショカット博士と共に2010年代にeFT508を開発し、臨床試験で一定の効果を示しました。しかし現在、eFT508をさらに効果的に活用する方法があります。

「研究分野では、食事とがん、そしてがん治療をしっかりと結び付けるのに長年苦労してきました」とルッジェーロ氏は述べた。「しかし、これらを効果的に結びつけるには、そのメカニズムを理解する必要があります。」

他の種類の癌の治療には、異なる食事と薬剤の組み合わせが必要になります。

「ほとんどのがんには、他の脆弱性があると考えられます」とルッジェーロ氏は述べた。「これが、食事療法と個別化療法によるがん治療の新たな方法の基盤となるのです。」