緑内障治療薬がアルツハイマー病に関連するタウタンパク質の蓄積を防ぐ可能性

最近のランダム化比較試験により、緑内障の治療によく使用される薬剤が、さまざまな形の認知症を引き起こし、アルツハイマー病にも関与する脳内のタウタンパク質の蓄積を防ぐことが示された。

ケンブリッジ大学英国認知症研究所の研究者らは、いわゆるタウオパチーを模倣するように遺伝子組み換えされたゼブラフィッシュを用いて、臨床的に承認されている1,400種類以上の薬剤を試験した。その結果、炭酸脱水酵素阻害剤として知られる薬剤（その一つが緑内障治療薬メタゾラミド）が、ヒト認知症を引き起こす変異型タウを持つゼブラフィッシュおよびマウスにおいて、タウの蓄積を除去し、疾患の兆候を軽減することを発見した。

タウオパチーは、神経細胞におけるタウタンパク質凝集体の蓄積を特徴とする神経変性疾患です。これらの疾患には、様々な形態の認知症、ピック病、進行性核上性麻痺（タウが疾患の主要な要因と考えられている）、アルツハイマー病、慢性外傷性脳症（頭部の繰り返し外傷によって引き起こされる神経変性）が含まれます。

ケンブリッジ研究チームがゼブラフィッシュモデルを用いたのは、ゼブラフィッシュが成熟と繁殖のスピードが速いためです。ヒトの疾患の原因となる遺伝子の多くはゼブラフィッシュにも類似体が存在するため、ヒトの疾患を遺伝的に模倣することが可能です。

ネイチャー・ケミカル・バイオロジー誌に掲載された研究で、デビッド・ルビンスタイン教授、アンジェリン・フレミング博士らはゼブラフィッシュでタウオパチーをモデル化し、他の疾患の治療に臨床的に承認されている1,437種類の薬剤を試験した。

研究チームは、炭酸脱水酵素を阻害することで、細胞内のタウタンパク質の蓄積を除去することを明らかにしました。これは、細胞の「焼却炉」であるリソソームを細胞表面に移動させ、細胞膜と融合させてタウを「押し出す」ことで実現します。

研究チームが、P301S変異を持つように遺伝子操作されたマウスでメタゾラミドをテストしたところ、治療を受けたマウスは治療を受けていないマウスと比較して記憶課題でより良い成績を示し、認知機能が向上したことがわかった。

マウスの脳を分析すると、確かに未治療のマウスに比べてタウ凝集体が少なく、したがって脳細胞の減少も少ないことがわかった。

メタゾラミドは、脳内での危険なタウタンパク質の蓄積を防ぐために必要な薬剤として有望です。この研究は、ゼブラフィッシュを用いて既存の薬剤を試験し、様々な疾患の治療に転用する方法を示しており、創薬プロセスを大幅に加速させる可能性を秘めています。

研究チームは、ハンチントン病やパーキンソン病など、タンパク質凝集体の蓄積に関連するより一般的な疾患を含む他の疾患モデルでメタゾラミドを試験したいと考えている。