双子研究により、mRNA HIVワクチン開発の初期成功が明らかに

HIVワクチンの開発は、様々なHIV変異体の適切な部位に中和抗体を標的とすることが困難であるために遅れています。中和抗体は、免疫系によって産生されるタンパク質で、ウイルス、細菌、その他の病原体に結合してその活動を阻害します。

現在のアプローチの多くは、HIV-1エンベロープ糖タンパク質（Env）の可溶性タンパク質三量体に依存しています。Envはウイルス表面に存在し、宿主細胞への付着と侵入に不可欠な構造です。これらの取り組みは、ウイルスの機能的なスパイクを忠実に模倣した、安定的で自然な外観のEnv三量体の作成に焦点を当てており、幅広いHIV変異体に共通する保存領域を標的とする可能性のある中和抗体の訓練標的として機能します。

これらのワクチンは、分子的に複雑な数々の障害によって、本来の目的通りに機能することができません。ネイティブトリマーは抗体産生を誘導しますが、中和作用はなく、Envトリマー塩基のうち、付着および侵入機能を阻害しない部分を標的とする傾向があります。

科学誌「Science Translational Medicine 」に掲載された2つの新しい研究は、HIVに対するmRNAワクチンの試験結果を発表している。

スクリプス研究所の科学者チームは、免疫反応を非標的部位から遠ざけ、付着部位と侵入部位に焦点を絞った、mRNAでコード化されたHIVワクチンを開発した。

「mRNAでエンコードされた膜結合型HIVエンベロープトリマーによるワクチン接種が動物モデルで中和抗体を誘発する」という研究で、研究者らは、安定化されたHIVエンベロープトリマー（BG505 MD39.3）のmRNA送達バージョンを可溶性および膜結合型で生成して比較し、免疫応答を関心対象の部位に誘導する能力を評価しました。

可溶性バージョンでは、細胞はHIV Envの三量体を合成するように指示され、翻訳後に細胞外スペースへ放出されます。これらのタンパク質は細胞膜に固定されておらず、自由に浮遊しています。

膜結合型では、細胞は膜貫通ドメインを介して細胞表面に付着する HIV Env の三量体を合成します。

結果は、膜結合型HIVエンベロープ三量体がウサギと霊長類（アカゲザル）において、同じ抗原の可溶性バージョンよりも優れた中和抗体を誘発したことを示した。

T細胞応答アッセイでは、両mRNAワクチン群においてCD4+ T細胞応答が強固であることが示された。CD8+ T細胞応答は、膜結合型mRNAワクチンを接種した動物のほとんどで検出されたが、可溶性mRNAワクチン群では実質的に認められず、オフターゲットメモリーB細胞への結合頻度は低かった。免疫接種後約1年で採取した骨髄サンプルでは、Env特異的形質細胞が持続的に認められた。

フレッド・ハッチンソンがんセンターが実施した臨床試験により、mRNA HIVワクチンが中和抗体を誘導できることがヒトにおいて初めて実証されました。試験の結果、mRNAでエンコードされた膜結合型HIVエンベロープ三量体が、被験者の大多数において中和抗体反応を誘発することが示されました。

第I相臨床試験「mRNAでエンコードされた膜結合型HIVエンベロープ三量体を用いたワクチン接種による第二段階中和抗体の誘導」において、研究者らは、可溶性または膜結合型の安定化HIVエンベロープ三量体をコードする3種類のワクチン構造を開発しました。3つ目のバージョンには、CD4との結合を阻害する変異が含まれており、三量体の不要な構造変化を低減します。

この研究は、米国の10施設で18歳から55歳までのHIV陰性成人108名を対象に実施されました。被験者は6種類のワクチンレジメンのうち1つを3回接種しました。膜結合型三量体ワクチンによる3回の免疫接種により、参加者の80%に中和抗体が誘導されました。反応は2回目の接種後に現れ、3回目の接種後には増加しました。

血清中のヘッダー抗体は、最後のワクチン接種から6ヶ月後も検出可能でした。この群では、非標的エピトープへの抗体結合率が高く、接着および侵入機能を担うEnv三量体の中和部位へのメモリーB細胞の結合頻度も高かったです。

安全性に関する警告が発令されました。参加者の6.5%に軽度から中等度の慢性蕁麻疹が発現しました。すべてのワクチン種でこの事象が認められました。ほとんどの症状は抗ヒスタミン薬で消失または改善しましたが、2名の参加者では症状が32ヶ月以上持続しました。重度の蕁麻疹の症例1件は短期入院を必要としました。

著者らは、膜結合型 HIV 三量体をコードする mRNA ワクチンは、第 2 層中和抗体 (HIV 耐性)、永続的な B 細胞記憶応答、および CD4+ T 細胞活性を誘発するのに効果的であると結論付けています。

生成される抗体は主に株特異的ではあるものの、これら2つの論文の結果は、mRNA技術を用いたHIVワクチン開発における重要な一歩を示すものです。HIVに対する広範な防御を実現するためには、中和活性を高めるためのさらなる研究が必要となるでしょう。