糖尿病を読み解く：腸内細菌叢が疾患リスクに及ぼす影響

Nature Medicine誌に最近発表された研究で、科学者チームは、糖尿病前症、2型糖尿病、正常血糖状態の人々の8,000以上のメタゲノム配列を調査し、サブタイプおよび株固有の微生物の特徴と機能が2型糖尿病の病理学的メカニズムにどのように寄与しているかを調べました。

2型糖尿病は急速に増加している世界的な健康問題であり、世界中で5億人以上が罹患しています。2型糖尿病患者では、膵臓β細胞の量と機能が時間の経過とともに低下し、インスリン抵抗性はしばしば低レベルの全身性炎症を伴います。

腸内細菌叢は、遺伝的要因や環境要因と相互作用しながら、ヒトの代謝と健康に重要な役割を果たしているという証拠があります。また、研究では、2型糖尿病に関連する腸内細菌叢の特徴的な特性も特定されています。

しかし、これらの研究の多くは小規模なサンプルで実施されたか、肥満やメトホルミンの使用などの要因を考慮していませんでした。

2 型糖尿病の病理における分子レベルでのサブタイプおよび株特有の腸内微生物叢機能の役割を理解するには、大規模な集団からの標準化されたデータが必要です。

この研究では、研究者らは、正常血糖状態、糖尿病前症、または2型糖尿病を患うヨーロッパ、米国、中国の10集団の個人のメタゲノムデータを分析し、2型糖尿病の病理に機構的に寄与する腸内細菌叢の株固有の機能と分子的特徴を解明しました。

これまでの研究では、2型糖尿病の代謝リスクを高める特定の微生物種や微生物群が特定されていますが、微生物の病原性メカニズムが菌株特異的であるという事実は考慮されていませんでした。例えば、大腸菌のK12株は無害ですが、O157株は病原性があります。

研究者らは、異なる血糖状態の10のコホートを対象とする6つの公開データセットと4つの新しいデータセットから、8,000件を超えるメタゲノム配列データを入手した。

コホートからの表現型データとメタゲノム配列は最初に標準化のために処理され、最終的な研究対象集団は 2 型糖尿病患者 1,851 人、糖尿病前症患者 2,770 人、正常血糖状態の参加者 2,277 人で構成されました。

データセットを調和させるために、経口ブドウ糖負荷試験、空腹時血漿血糖値、薬物使用、BMIなどのリスク要因、炎症および代謝因子の臨床検査を含む米国糖尿病協会の診断基準が使用されました。

まず、2型糖尿病の状態と腸内マイクロバイオーム全体の構成との関連性を評価しました。次に、回帰モデルを用いて、種レベルのシグネチャーと、血糖値の状態に応じたグループ間の微生物特性の分布の違いを特定しました。

研究者らはまた、酵素や生化学的経路などのコミュニティレベルの微生物機能と2型糖尿病との関連性を調べるために、コホート別のメタ分析を実施した。

さらに、2 型糖尿病に関連する特定された微生物シグネチャーが併存疾患によるものではないことを確認するために、高感度分析が実施されました。

本研究では、2型糖尿病患者の腸内細菌叢に異常をきたしている19種の系統学的に異なる菌種を特定しました。2型糖尿病患者の腸内細菌叢では、Clostridium bolteae の存在率が高く、Butyrivibrio crossotus の存在率が低いことが示されました。

さらに、この腸内細菌叢の不均衡により微生物群集レベルで起こる機能的変化は、糖代謝障害や 2 型糖尿病の病理と関連付けられています。

微生物群集レベルの機能的変化に関連する 2 型糖尿病に関連するその他の経路には、酪酸発酵の減少と細菌免疫原性構造成分の合成の増加が含まれます。

特定の細菌株について分析を行ったところ、2 型糖尿病の病理と腸内細菌叢との関連性は種によって異質性があることも分かりました。

水平遺伝子伝達、分岐鎖アミノ酸生合成、炎症や酸化ストレスに関連する機能などの株特有の機能が、この異質性に大きく寄与しました。

個人間の2型糖尿病リスクの変動は、集団レベルで株の特異性を示したユーバクテリウム・レクタルを含む27種の腸内細菌叢の種内多様性とも関連していた。

全体的に、この研究は、腸内細菌叢の不調がグルコース代謝や酪酸発酵などのメカニズムに直接関与し、2型糖尿病の発症に機能的な役割を果たしていることを示しました。

さらに、結果は、菌株特有の機能が2型糖尿病の病理と不均一に関連していることを示しており、腸内微生物叢が2型糖尿病と関連するメカニズムに関する新たな知見をもたらしています。