胎盤の形成と発達

胎盤は胎児の呼吸、栄養、排泄を司る器官です。胎盤は母体の正常な生命活動を保障し、母体からの免疫学的攻撃から胎児を保護し、拒絶反応（母体Gクラス（IgG）の通過阻害を含む）を防ぐホルモンを産生します。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

胎盤の発達

着床後、栄養芽細胞は急速に成長し始めます。着床の完全性と深さは、栄養芽細胞の溶解能と浸潤能に依存します。さらに、妊娠のこの段階で既に栄養芽細胞はhCG、PP1タンパク質、そして成長因子の分泌を開始します。一次栄養芽細胞からは、内層である細胞栄養芽細胞と、シンプラストの形をとる外層である合胞体栄養芽細胞の2種類の細胞が分離されます。この層は「原始的」または「前絨毛形態」と呼ばれます。一部の研究者によると、これらの細胞の機能的特異性は前絨毛期に既に明らかになっています。合胞体栄養芽細胞は子宮内膜の深部に侵入し、母体の毛細血管と静脈洞の壁に損傷を与えるのが特徴であるのに対し、原始的細胞栄養芽細胞は、破壊された毛細血管からの母体の赤血球が侵入する子宮内膜の空洞形成を伴うタンパク質分解活性が特徴である。

したがって、この時期には、陥没した胚盤胞の周囲に、母体赤血球と破壊された子宮腺からの分泌物で満たされた多数の空洞が出現します。これは、胎盤発達初期の前絨毛期またはラクナ期に相当します。この時期には、内胚葉細胞で活発な再構築が起こり、胚体および胚体外組織の形成、羊膜嚢および卵黄嚢の形成が始まります。原始的な細胞栄養芽細胞の増殖により、合胞体栄養芽層の層で覆われた細胞柱、すなわち一次絨毛が形成されます。一次絨毛の出現は、最初の無月経と時期的に一致します。

発育12～13日目に、一次絨毛は二次絨毛に変化し始めます。発育3週目には、絨毛の血管新生のプロセスが始まり、その結果、二次絨毛は三次絨毛に変化します。絨毛は合胞体栄養細胞の連続層で覆われ、間質には間葉系細胞と毛細血管があります。このプロセスは、胚嚢（超音波データによると環状絨毛膜）の全周に沿って行われますが、絨毛が着床部位に接触する場所では、より広範囲に行われます。この時点で、仮臓器の層によって胚嚢全体が子宮腔内に膨らみます。したがって、妊娠1ヶ月の終わりまでに、胎児の血液循環が確立され、これは胎児の心拍の開始と一致します。胎児に大きな変化が起こり、中枢神経系の原始が現れ、血液循環が始まります。単一の血行動態系が形成され、その形成は妊娠5週目までに完了します。

妊娠5週目から6週目にかけては、胎盤の形成が極めて活発になります。これは、胎児の成長と発育を確実にするためであり、そのためにはまず胎盤の形成が不可欠です。そのため、この期間中は胎盤の発達速度が胎児の発達速度を上回ります。この時期、発達中の合胞体栄養芽細胞は子宮筋層のらせん動脈に到達します。子宮胎盤および胎盤-胎児間の血流の確立は、活発な胚形成の血行動態的基盤となります。

胎盤のさらなる発達は、絨毛間腔の形成によって決定されます。増殖する合胞体栄養芽細胞（合胞体栄養芽細胞）は螺旋動脈を覆い、それらは典型的な子宮胎盤動脈へと変化します。胎盤循環への移行は妊娠7～10週までに起こり、14～16週までに完了します。

したがって、妊娠の最初の3ヶ月間は、栄養芽細胞の活発な分化、絨毛膜の形成と血管新生、胎盤の形成、および胎児と母体との結合の期間です。

胎盤は排卵から70日目までに完全に形成されます。妊娠末期には、胎盤の重量は胎児の体重の5倍になります。胎盤の血流速度は約600 ml/分です。妊娠中、胎盤は「老化」し、絨毛にカルシウムが沈着し、絨毛表面にフィブリンが沈着します。過剰なフィブリン沈着は糖尿病やアカゲザル感染症において観察され、胎児の栄養状態が悪化します。

胎盤は胎児の暫定的な器官です。発達の初期段階では、胎盤の組織は胚自身の組織よりも速い速度で分化します。このような非同期の発達は、便宜的なプロセスと見なすべきです。結局のところ、胎盤は母体と胎児の血流の分離を確保し、免疫学的免疫を作り出し、発達中の胎児のステロイドおよびその他の代謝ニーズの合成を確保する必要があります。その後の妊娠の経過は、この段階の信頼性に左右されます。胎盤形成中に栄養芽層の浸潤が不十分な場合、不完全な胎盤が形成され、流産または胎児発育の遅延が発生します。胎盤形成が不完全な場合、妊娠後半期に中毒症が発生します。浸潤が深すぎると、胎盤癒着が発生する可能性があります。胎盤形成と器官形成の期間は、妊娠の発達において最も重要な期間です。それらの正確性と信頼性は、母親の体内で起こる一連の変化によって保証されます。

妊娠3ヶ月目と4ヶ月目の終わりには、着床部位の絨毛が急速に成長するとともに、その外側の絨毛の退化が始まります。十分な栄養が供給されないため、絨毛は成長する胎嚢からの圧力を受け、上皮を失い硬化します。これは滑らかな絨毛膜の形成過程です。この時期の胎盤形成の形態学的特徴は、暗い絨毛状の栄養芽細胞の出現です。暗い栄養芽細胞は機能活性が高いです。絨毛間質のもう1つの構造的特徴は、毛細血管が上皮被覆に接近していることです。これにより、上皮と毛細血管の距離が縮まり、代謝が促進されます。妊娠16週目には、胎盤と胎児の質量が等しくなります。その後、胎児はすぐに胎盤の質量を追い越し、この傾向は妊娠終了まで続きます。

妊娠 5 か月目には、細胞栄養芽細胞の侵入の 2 回目の波が発生し、らせん動脈の内腔が拡張し、子宮胎盤の血流量が増加します。

妊娠6〜7か月で、さらに分化したタイプへの発達が起こり、絨毛の毛細血管の周囲の細胞の間質にある合胞体栄養細胞と線維芽細胞の高い合成活性が維持されます。

妊娠後期では、胎盤の質量はそれほど増加しませんが、胎児の増大するニーズと質量の大幅な増加に対応できるように、複雑な構造変化が起こります。

胎盤重量の最大増加は妊娠8ヶ月目に認められます。胎盤の全構成要素の構造の複雑化、絨毛の顕著な分岐、および胎盤形成が認められます。

妊娠9ヶ月目には胎盤重量の成長速度が鈍化し、37～40週目にはさらに成長が加速します。絨毛間血流が非常に活発な、明瞭な小葉構造が認められます。

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

胎盤、脱落膜、胎児膜のタンパク質ホルモン

妊娠中、胎盤は主要なタンパク質ホルモンを生成します。それぞれのホルモンは特定の下垂体または視床下部ホルモンに対応し、同様の生物学的特性と免疫学的特性を持っています。

妊娠のタンパク質ホルモン

胎盤で生成されるタンパク質ホルモン

視床下部様ホルモン

• ゴナドトロピン放出ホルモン
• 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン
• 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
• ソマトスタチン

下垂体様ホルモン

• ヒト絨毛性ゴナドトロピン
• 胎盤ラクトゲン
• ヒト絨毛性副腎皮質刺激ホルモン
• 副腎皮質刺激ホルモン

成長因子

• インスリン様成長因子1（IGF-1）
• 上皮成長因子（EGF）
• 血小板由来成長因子（PGF）
• 線維芽細胞増殖因子（FGF）
• トランスフォーミング成長因子P（TGFP）
• インヒビン
• アクチビン

サイトカイン

• インターロイキン-1（IL-1）
• インターロイキン-6（IL-6）
• コロニー刺激因子1（CSF1）

妊娠特異的タンパク質

• β1糖タンパク質（SP1）
• 好酸球塩基性タンパク質pMBP
• 可溶性タンパク質 PP1-20
• 膜結合タンパク質および酵素

母親が産生するタンパク質ホルモン

脱落膜タンパク質

• プロラクチン
• リラキシン
• インスリン様成長因子結合タンパク質1（IGFBP-1）
• インターロイキン1
• コロニー刺激因子1（CSF-1）
• プロゲステロン関連子宮内膜タンパク質

下垂体三重ホルモンは、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）、ヒト絨毛性ソマトマトロピン（HS）、ヒト絨毛性甲状腺刺激ホルモン（HT）、そして胎盤性副腎皮質刺激ホルモン（PCT）に相当します。胎盤はACTHに類似したペプチドを産生するほか、視床下部由来のホルモン（ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）、ソマトスタチン）を放出します。胎盤のこの重要な機能は、hCGと多数の成長因子によって制御されていると考えられています。

ヒト絨毛性ゴナドトロピンは妊娠ホルモンであり、その作用はLHに類似した糖タンパク質です。すべての糖タンパク質と同様に、α鎖とβ鎖の2つの鎖で構成されています。αサブユニットはすべての糖タンパク質とほぼ同一ですが、βサブユニットはホルモンごとに異なります。ヒト絨毛性ゴナドトロピンは合胞体栄養芽細胞によって産生されます。αサブユニットの合成を司る遺伝子は6番染色体上にあり、LHのβサブユニットについては19番染色体にも遺伝子が1つあります。一方、hCGのβサブユニットについては19番染色体上に6つの遺伝子があります。hCGのβサブユニットの寿命は約24時間であるのに対し、βLHの寿命は2時間以内であることから、このことがhCGのβサブユニットの独自性を説明しているのかもしれません。

ヒト絨毛性ゴナドトロピンは、性ステロイド、サイトカイン、放出ホルモン、成長因子、インヒビン、アクチビンの相互作用によって生成されます。ヒト絨毛性ゴナドトロピンは、排卵後8日目、つまり着床翌日に出現します。ヒト絨毛性ゴナドトロピンには多くの機能があり、妊娠7週までの黄体の発達と機能をサポートし、胎児におけるステロイド、副腎胎児層のDHEAS、そして男性胎児の精巣におけるテストステロンの産生に関与し、胎児の性別形成に関与します。ヒト絨毛性ゴナドトロピン遺伝子の発現は、腎臓や副腎などの胎児組織で検出されており、ヒト絨毛性ゴナドトロピンがこれらの器官の発達に関与していることを示しています。ヒト絨毛性ゴナドトロピンには免疫抑制作用があり、「血清の遮断作用」の主要成分の一つとして、母体の免疫系にとって異物である胎児の拒絶反応を防ぐと考えられています。ヒト絨毛性ゴナドトロピン受容体は子宮筋層および子宮筋層血管に存在し、ヒト絨毛性ゴナドトロピンが子宮調節および血管拡張に役割を果たしていることを示唆しています。さらに、ヒト絨毛性ゴナドトロピン受容体は甲状腺にも発現しており、ヒト絨毛性ゴナドトロピンが甲状腺を刺激する作用を持つことが説明されます。

ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）の最高値は妊娠8～10週（100,000 IU/I）に観察され、その後徐々に減少し、妊娠16週で10,000～20,000 IU/Iとなり、妊娠34週までこの値を維持します。34週では、多くの妊婦がHCGの2度目のピークに気づきますが、その意義は不明です。

胎盤性ラクトゲン（絨毛性成長ホルモンとも呼ばれる）は、合胞体栄養芽細胞によって合成される成長ホルモンと生物学的および免疫学的に類似しています。このホルモンの合成は着床の瞬間から始まり、胎盤の重量増加に伴って増加し、妊娠32週で最高値に達します。妊娠末期には、このホルモンの1日あたりの産生量は1gを超えます。

Kaplan S.（1974）によると、胎盤ラクトゲンは胎児に栄養基質を提供する主要な代謝ホルモンであり、妊娠の進行とともにその必要性が増します。胎盤ラクトゲンはインスリン拮抗薬です。ケトン体は胎児の重要なエネルギー源です。ケトン生成の増加は、胎盤ラクトゲンの影響下でのインスリン効率の低下の結果です。この点で、母体のブドウ糖利用が減少し、それによって胎児へのブドウ糖の一定した供給が保証されます。さらに、インスリンレベルの上昇は胎盤ラクトゲンと相まってタンパク質合成の増加を保証し、IGF-Iの生成を刺激します。胎児の血液中の胎盤ラクトゲンは少量で、母体の量の1〜2％ですが、胎児の代謝に直接影響を与える可能性を否定することはできません。

「ヒト絨毛性成長ホルモン」または「成長ホルモン」の変異体は、合胞体栄養芽細胞によって産生され、妊娠第2期にのみ母体血中に検出され、36週まで増加します。胎盤性ラクトゲンと同様に、IGFI濃度の調節に関与すると考えられています。その生物学的作用は胎盤性ラクトゲンと類似しています。

胎盤は、下垂体および視床下部のホルモンと非常に類似したペプチドホルモン（ヒト絨毛性甲状腺刺激ホルモン、ヒト絨毛性副腎皮質刺激ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン放出ホルモン）を多数産生します。これらの胎盤因子の役割はまだ完全には解明されていませんが、視床下部および下垂体の類似体と同様の作用を持つパラクリン作用を示すことがあります。

近年、文献では胎盤副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）に大きな注目が集まっています。妊娠中、分娩時には血漿中のCRHが増加します。血漿中のCRHはCRH結合タンパク質に結合しており、そのレベルは妊娠最後の数週間まで一定に保たれます。その後、そのレベルは急激に低下し、それに伴いCRHが大幅に増加します。その生理学的役割は完全には解明されていませんが、胎児においてCRHはACTHレベルを刺激し、ACTHを介してステロイド産生に寄与します。CRHは陣痛誘発の役割を果たしていると考えられています。CRHの受容体は子宮筋層に存在しますが、作用機序によると、CRHはcAMP（細胞内環状アデノシン一リン酸）を増加させるため、子宮筋層の収縮ではなく弛緩を引き起こすと考えられます。 CRH 受容体のアイソフォームまたは結合タンパク質の表現型が子宮筋層で変化し、ホスホリパーゼの刺激によって細胞内カルシウム濃度が上昇し、子宮筋層の収縮活動を引き起こすと考えられています。

胎盤はタンパク質ホルモンに加え、多くの成長因子とサイトカインを産生します。これらの物質は胎児の成長と発達、そして母体と胎児の免疫関係に不可欠であり、妊娠の維持を確かなものにします。

インターロイキン-1βは脱落膜で産生され、コロニー刺激因子1（CSF-1）は脱落膜と胎盤で産生されます。これらの因子は胎児の造血に関与しています。インターロイキン-6、腫瘍壊死因子（TNF）、インターロイキン-1βは胎盤で産生されます。インターロイキン-6とTNFは絨毛性ゴナドトロピンの産生を刺激し、インスリン様成長因子（IGF-IとIGF-II）は妊娠の発達に関与しています。成長因子とサイトカインの役割の研究は、妊娠中の内分泌と免疫の関係の研究に新しい時代を開きます。妊娠において基本的に重要なタンパク質は、インスリン様成長因子結合タンパク質（IGFBP-1β）です。IGF-1は胎盤で産生され、胎盤を通る胎児への栄養基質の輸送を調節し、胎児の成長と発達を保証します。 IGFBP-1は脱落膜で産生され、IGF-1と結合することで胎児の発育と成長を阻害します。胎児の体重と発育速度はIGF-1と正相関し、IGFBP-1とは逆相関します。

上皮成長因子（EGF）は栄養芽細胞で合成され、細胞栄養芽細胞から合胞体栄養芽細胞への分化に関与しています。胎盤から分泌されるその他の成長因子には、神経成長因子、線維芽細胞成長因子、形質転換成長因子、血小板由来成長因子などがあります。インヒビンとアクチビンは胎盤で産生されます。インヒビンは合胞体栄養芽細胞で生成され、その合成は胎盤プロスタグランジンEおよびF2によって刺激されます。

胎盤のインヒビンとアクチビンの作用は卵巣のものと似ています。これらはGnRH、hCG、ステロイドの産生に関与しており、アクチビンはそれらの産生を促進し、インヒビンは阻害します。

胎盤および脱落膜のアクチビンおよびインヒビンは妊娠初期に出現し、胚形成および局所免疫反応に関与していると思われます。

妊娠タンパク質の中で最もよく知られているのは、1971年にYu.S. Tatarinovによって発見されたSP1、ベータ1糖タンパク質、または栄養膜特異的ベータ1糖タンパク質（TSBG）です。このタンパク質は、胎盤ラクトゲンのように妊娠中に増加し、栄養膜の機能的活動を反映します。

好酸球性塩基性タンパク質pMBP - その生物学的役割は不明ですが、好酸球におけるこのタンパク質の特性との類推から、解毒作用および抗菌作用を有すると考えられています。このタンパク質は子宮の収縮力に影響を及ぼすことが示唆されています。

可溶性胎盤タンパク質は、分子量やアミノ酸の生化学的組成が異なるタンパク質群ですが、共通の特性を有しています。すなわち、胎盤内、胎盤胎児血流中に存在し、母体血液中には分泌されないということです。現在30種類存在し、その主な役割は胎児への物質輸送です。これらのタンパク質の生物学的役割については、現在精力的に研究が進められています。

母体・胎盤・胎児系においては、血液のレオロジー特性を確保することが極めて重要です。絨毛間腔では接触面積が大きく血流が遅いにもかかわらず、血液は血栓を形成しません。これは、凝固剤と抗凝固剤の複合体によって防がれます。主な役割を担うのは、母体血小板から分泌されるトロンボキサン（TXA2）です。これは母体血液凝固の活性化因子であり、また合胞体栄養細胞の頂端膜にあるトロンビン受容体とも結合して、母体フィブリノーゲンからフィブリンへの変換を促進します。凝固因子とは対照的に、抗凝固系があり、これには母体血液と絨毛上皮の境界にある合胞体栄養細胞の微絨毛表面のアネキシンV、血管拡張に加えて抗血小板作用を持つプロスタサイクリンおよび一部のプロスタグランジン（PG12およびPGE2）が含まれます。抗血小板特性を持つ他の多くの因子も特定されていますが、その役割はまだ研究されていません。

胎盤の種類

辺縁付着 - 臍帯は胎盤に側面から付着します。前庭付着（1%） - 臍帯血管は胎盤に付着する前に合胞体毛細管膜を通過します。このような血管が破裂すると（前置胎盤の血管の場合など）、胎児循環系から出血が生じます。副胎盤（胎盤多尿症）（5%）は、主胎盤とは別に存在する追加の小葉です。この追加の小葉が子宮内に留置されると、産褥期に出血や敗血症が発生する可能性があります。

膜性胎盤（膜性胎盤）（1/3000）は、胎児を囲む薄壁の袋状の組織で、子宮腔の大部分を占めています。子宮下部に位置するため、このような胎盤は分娩期に出血を起こしやすくなります。分娩期に剥離しないこともあります。癒着胎盤は、胎盤の全部または一部が子宮壁に異常に癒着した状態です。

前置胎盤

胎盤は子宮の下部にあります。前置胎盤は、胎盤が大きい（例：双子）、子宮奇形や子宮筋腫、子宮損傷（多胎出産、帝王切開を含む最近の手術）などの状態に伴って生じます。妊娠18週以降は、超音波検査で胎盤の位置が低いことが確認できるようになり、そのほとんどは陣痛が始まるまでに正常な位置に戻ります。

タイプ I では、胎盤の縁が内子宮口まで達していません。タイプ II では、胎盤の縁が内子宮口まで達していますが、内側からは覆っていません。タイプ III では、子宮頸管が閉じているときのみ内子宮口が胎盤によって内側から覆われていますが、子宮頸管が開いているときは覆われていません。タイプ IV では、内子宮口が胎盤によって内側から完全に覆われています。胎盤位置異常の臨床症状としては、分娩前期の出血が挙げられます。胎盤の過伸展（伸びすぎた下部が出血源となっている場合）または児頭が挿入できない（先進部が高い）状態です。このような症例で主に問題となるのは、出血と分娩方法に関連しています。胎盤が子宮口を塞いでしまい、分娩中に剥がれたり、癒着したりする（症例の 5%）可能性があり、特に前回帝王切開を行った後は（症例の 24% 以上）その傾向が強くなります。

胎盤機能を評価する検査

胎盤はプロゲステロン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲンを産生するが、胎盤の健康状態に関する情報を提供できるのは後者のホルモンのみである。妊娠30週以降にその濃度が4μg/mlを下回る場合、胎盤機能障害が示唆される。胎盤で合成されたプレグネノロンはその後胎児の副腎と肝臓で代謝され、その後再び胎盤でエストリオールが合成されるため、胎児/胎盤系の健康は尿中の総エストロゲンまたはエストリオールの1日排泄量を測定するか、血漿中のエストリオールを測定することによってモニタリングされる。母親が重度の肝疾患や肝内胆汁うっ滞を患っていたり抗生物質を服用していたりすると、尿中および血漿中のエストラジオール含有量は低くなる。母親の腎機能が低下している場合は、尿中のエストラジオール濃度は低くなり、血中のエストラジオール濃度は高くなります。