アミロイドーシスと腎障害

アミロイドーシスは、特定の不溶性線維性タンパク質であるアミロイドの細胞外沈着を特徴とする疾患を統合したグループ概念です。

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疫学

腎アミロイドーシスの有病率は、現在まで十分に研究されていません。米国では、アミロイドーシスの発生率は、人口 100,000 人あたり年間 5.1 ～ 12.8 例です。これらのデータは主に、原発性または骨髄腫やその他の B 型血芽球性疾患に伴う AL アミロイドーシスの有病率に関するものです。PN Hawkins (1995) によると、第三世界の国々では、AL アミロイドーシスによる死亡率は人口 2000 人あたり 1 人 (0.05%) です。反応性 AA アミロイドーシスの発生率は、ヨーロッパでよりよく研究されています。PN Hawkins ら (1995) によると、ヨーロッパでは慢性炎症性疾患の患者の 5% に AA アミロイドーシスが発現し、他の資料によると、AA アミロイドーシスは症例の 6 ～ 10% で関節リウマチの経過を複雑化させます。

欧州における腎疾患全体におけるAAアミロイド腎症の割合は平均2.5～2.8%、慢性腎不全に至る疾患全体における割合は1%です（欧州透析移植協会による）。様々な地域で得られた様々なタイプのアミロイドーシスの有病率に関するデータは、概ね地球上の他の地域にも外挿できると考えられますが、関節リウマチの頻度が高いこと（0.4～1%）を考慮すると、反応性AAアミロイドーシスが最も広く発生しているという印象を受けます。

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原因 アミロイドーシスと腎障害

「アミロイド」という用語は、1853年にドイツの病理学者R. ヴィルヒョウによって提唱されました。結核、梅毒、ハンセン病などの「脂肪病」患者の臓器に沈着する物質を指すものでした。ヴィルヒョウは、ヨウ素との特徴的な反応から、この物質をデンプンに類似していると誤解しました。20世紀の研究により、アミロイド物質の主成分はタンパク質であり、多糖類は総質量の4%以下であることが示されましたが、「アミロイド」および「アミロイドーシス」という用語は、R. ヴィルヒョウの科学的権威の影響も受けて確立されました。

アミロイドの組織沈着の基盤は、アミロイド線維です。アミロイド線維は、直径5～10nm、長さ最大800nmの特殊なタンパク質構造で、2本以上の平行線維から構成されています。アミロイド線維のタンパク質サブユニットは、分子の特定の空間配向、すなわちクロスPフォールド構造を特徴としています。これが、アミロイドに固有の色彩的および光学的特性を決定します。最も特徴的な特性は、偏光下でコンゴーレッドで染色した標本を顕微鏡で観察した際に、光線が複屈折し、リンゴグリーンに光るという特性です。この特性の検出がアミロイドーシスの診断の基礎となります。

線維のβ折り畳み構造は、細胞間マトリックスのタンパク質分解酵素に対するアミロイドの抵抗性と関連しており、これが、影響を受けた臓器の進行性の破壊とその機能喪失を伴うアミロイドの顕著な蓄積を引き起こします。

アミロイド線維（糖タンパク質）の不均一性にもかかわらず、アミロイド形成因子の中では、アミロイドーシスの各タイプに特有のアミロイド前駆体タンパク質の構造的不安定性が主導的な役割を果たしており、線維中のその含有量は 80% に達します。

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症状 アミロイドーシスと腎障害

臨床診療では、全身性アミロイドーシスのうち最も重要なのはAA型とAL型であり、これらの型は病理過程で多くの臓器が関与しますが、単一臓器障害の症状として現れることが多いです。AA型とAL型のアミロイドーシスは、男性に女性の1.8倍多く見られます。二次性アミロイドーシスは、一次性アミロイドーシスよりも発症が早いのが特徴です（患者の平均年齢はそれぞれ約40歳と65歳です）。AL腎アミロイドーシスの症状はより多様です。AA型に共通する多くの臨床症状に加えて、AL型にのみ特徴的な症状（眼窩周囲紫斑、巨舌症、その他の筋偽肥大）があります。一方、一次性腎アミロイドーシスの個々の症状は、ATTR（多発神経障害、手根管症候群）やAβ2Mアミロイドーシス（手根管症候群）でも現れることがあり_ます。

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診断 アミロイドーシスと腎障害

腎アミロイドーシスの診断は、アミロイドーシスの種類によって検査データが大きく異なるため、非常に困難です。

二次性AAアミロイドーシスでは、患者の80%が様々な重症度のネフローゼ症候群の発症時に医療機関を受診します。このような患者の主な訴えは、様々な重症度の浮腫と、アミロイドーシスを誘発する疾患（関節リウマチ、骨髄炎、周期性関節炎など）の症状です。

ALアミロイドーシスは、軽度で多様な臨床像を呈するのが特徴です。主な症状は、様々な程度の呼吸困難、起立性現象、心アミロイドーシスと起立性低血圧の併発による失神です。患者には通常、ネフローゼ症候群による浮腫が見られ、程度は低いものの循環不全も見られます。末梢アミロイド多発ニューロパチーの患者では、筋栄養障害のため、顕著な体重減少（9～18kg）が特徴的です。

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処理 アミロイドーシスと腎障害

現代の概念によれば、腎アミロイドーシスの治療は、前駆タンパク質の量を減らす（あるいは可能であれば除去する）ことで、病気の進行を遅らせたり止めたりすることです。アミロイドーシスの自然経過における予後は不良であるため、積極的な薬物療法やその他の根治的治療（ALアミロイドーシス患者においては、高用量化学療法とそれに続く自家幹細胞移植）が正当化されます。

これらのタイプの腎アミロイドーシス治療によって達成できる臨床的改善は、重要な臓器の機能を安定化または回復させるだけでなく、病状のさらなる進行を予防することで、患者の平均余命を延ばすことです。腎アミロイドーシス治療の有効性の形態学的基準は、組織におけるアミロイド沈着の減少と考えられており、これは現在、血清β成分を用いた放射性同位元素シンチグラフィーによって評価できます。腎アミロイドーシスの治療には、主要な治療レジメンに加えて、うっ血性循環不全、不整脈、浮腫症候群の重症度を軽減し、動脈性低血圧または高血圧を是正することを目的とした対症療法を含める必要があります。

予測

腎アミロイドーシスは、着実に進行する経過を特徴とします。腎アミロイドーシスの予後は、アミロイドの種類、様々な臓器（主に心臓と腎臓）への病変の程度、そして原因疾患の有無と性質によって異なります。

ALアミロイドーシスの予後は最も深刻です。メイヨークリニックによると、このタイプのアミロイドーシス患者の平均余命はわずか13.2ヶ月、5年生存率は7%、10年生存率はわずか1%です。同時に、うっ血性循環不全（6ヶ月）と起立性低血圧（8ヶ月）を併発した患者の平均余命は最も短くなります。ネフローゼ症候群患者の平均余命は16ヶ月です。

骨髄腫疾患を併発すると、AL型アミロイドーシスの予後は悪化し、患者の平均余命は5ヶ月に短縮されます。AL型アミロイドーシス患者の最も一般的な死因は、心不全および不整脈（48%）、尿毒症（15%）、敗血症および感染症（8%）です。尿毒症による死亡は心臓病による死亡に比べてはるかに少ないものの、死亡者の60%以上で様々な重症度の慢性腎不全が記録されています。

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