アレクサン

アレクサンは細胞毒性作用を持つ抗腫瘍薬であり、S 期のさまざまな細胞形態に作用します。

この薬にはシタラビンと呼ばれる成分が含まれており、細胞内の代謝プロセスに関与し、その過程で治療効果のある誘導体であるシタラビン-5-三リン酸（別名 ara-CTP）が生成されます。

シタラビンという成分は、ピリミジン拮抗薬である代謝拮抗薬のサブグループに属します。

適応症 アレクサナ

活動期の非リンパ性白血病患者において、寛解を達成し、その後それを維持するために使用されます。

さらに、慢性期（急性転化期）の骨髄芽球性白血病や活動期のリンパ性白血病など、他の形態の白血病にも処方されます。

白血病性髄膜炎の治療および予防に使用できます（薬剤は髄腔内投与する必要があります）。単独療法または併用療法が行われます。

シタラビン投与後に得られる寛解は、維持療法を行わない限りは短期間であることに留意する必要があります。

この薬は大量に投与されると白血病の治療に処方されますが、その背景には合併症、活動期の白血病の再発、難治性白血病の発生確率が高くなります。

NHL の小児には併用処方される場合があります。

シタラビンはさまざまな種類の腫瘍の治療に使用されており、固形腫瘍を持つ一部の患者では良好な反応が観察されています。

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リリースフォーム

治療成分は、ガラスバイアル（20 mg/mlの場合は5 ml、50 mg/mlの場合は10、20、または40 ml）に充填された注射液および輸液の形で放出されます。箱には、このようなバイアルが1本入っています。

薬力学

薬効は細胞周期のS期に特異的に発現し、その発現は細胞周期のS期にのみ起こります。ara-CTPの薬効原理は完全には解明されていませんが、理論的には、DNAポリメラーゼの活性が抑制される際に細胞傷害効果が発現します。同時に、細胞傷害作用はシタラビンのDNAおよびRNA分子への取り込みと関連している可能性があります。

試験では、この薬はさまざまな哺乳類の細胞培養に対して細胞毒性効果を示した。

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薬物動態

シタラビンは経口投与後、不活性です（吸収率が低く、代謝率が高いため）。持続静脈内注射の場合、血漿中の薬物濃度はほぼ一定です。筋肉内または皮下注射の場合、シタラビンのCmax値は20～60分後に測定されます。同時に、筋肉内および皮下注射後の薬物濃度は、静脈内注射後の濃度よりも低くなります。

患者は、同じ用量を使用した場合でも、シタラビン値に著しい個人差を示します (一部の試験では、このようなばらつきが治療効果の予測因子となる可能性があることが示唆されています。血漿値が高いほど、血液学的寛解を達成する可能性が高くなります)。

静脈注射後、薬剤は BBB を通過しにくいため、神経白血病患者に使用する場合は髄腔内投与する必要があります。

ヌクレオチダーゼの作用により、活性成分は健康な骨髄内および白血病細胞内の芽球性白血病細胞内で活性型へと変換されます。その後、活性型は代謝過程を経て不活性型へと変化します（主に肝組織内、そして組織を含む血液内でも、程度は低いものの、不活性型へと変化します）。シタラビンの代謝に関与するデオキシシチジンキナーゼとシチジンデアミナーゼの比は、薬剤に対する細胞の感受性を判定する上で非常に重要です。

物質の約 13% はホエイプロテインで合成されます (0.005 ～ 1 mg/l 以内)。

高速注入の場合、薬物の排泄は2相で起こり、半減期は最初の10分、その後1～3時間です。投与量の約80%は24時間以内に腎臓から排泄されます（主に誘導体の形で）。

中枢神経系組織における薬物の半減期は3～3.5時間です。

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投薬および投与

治療は、同様の疾患の治療経験を持つ腫瘍専門医の監督の下、病院で行われます。この薬剤は単剤療法または併用療法で使用されます。

治療コース開始前に、心臓機能検査、肝機能検査、および定量血液検査を実施します。薬剤を処方する前に、ベネフィットとリスクの可能性を比較検討する必要があります。治療サイクル中は、毎日定量血液検査を実施し、血清尿酸値を記録することが推奨されます（高尿酸血症の場合は、必要な支持療法が行われます）。

薬剤を使用する場合は、溶媒を慎重に選択する必要があります（特に脊髄内注射の場合）。大量投与する場合は、防腐剤を含む溶媒は使用できません。NaClまたは5%ブドウ糖を含む生理食塩水を投与する必要があります。

高速注入の場合、低速注入と比較して、患者はアレクサンの高用量に対して非常に良好な耐容性を示します（これは、高速注入の場合、代謝プロセスが速く、曝露時間が短いためです）。臨床的には、高速投与が低速投与よりも優れているという利点は認められませんでした。

静脈内（点滴または注射）、髄腔内、または皮下投与が可能です。皮下注射の場合、投与量は適応症に^{応じて0.02～0.1 g/m²です。}

さまざまな疾患に対する投与量。

白血病の場合は寛解を達成する。

この場合、寛解を達成するには、断続的または長期的な治療を行う必要があります。

長期サイクルの場合は、ボーラス投与法（1日2mg/kg、10日間）が用いられます。効果（および毒性作用）が認められない場合は、寛解が得られるか毒性の兆候が現れるまで、1日4mg/kgまで用量を増量することができます。

点滴は1日あたり0.5～1.0 mg/kgの薬剤を投与します（点滴時間は最長24時間）。10日後には2 mg/kgまで増量できます。この治療は、寛解が得られるか、毒性症状が発現するまで継続されます。

中断サイクルの場合、1日3～5mg/kgの薬剤を5日間静脈内投与します。その後、2～9日間の休薬期間を設け、新たなサイクルを開始します。このような計画で、寛解が達成されるか、毒性が発現するまで治療を継続します。

骨髄はおよそ7～64日目（平均28日目）に回復し始めます。治療効果と毒性が認められない場合、薬剤の投与量を増やすことができます。サイクルの期間と頻度は、臨床像と機能的骨髄活性値に基づいて決定されます。

寛解を達成した後は、維持療法（1 mg/kg の単回投与で週 1～2 回の静脈内または筋肉内注射）を実行する必要があります。

NHL の治療法。

成人には、数種類の異なる化学療法剤を含むさまざまな治療法が行われます。

小児の場合、腫瘍の組織学的型と進行期を考慮した併用療法も用いられます。線量を選択できるのは主治医のみです。

大きな部分を使用します。

^{高用量が必要な場合は、12時間間隔で2～3 g/m² （}投与時間：1～3時間）の静脈内点滴投与が行われることが多い。投与サイクルは4～6日である。

脊髄内への薬剤投与。

この薬剤は、単独療法、またはヒドロコルチゾンおよびメトトレキサートとの併用療法として使用されます。投与量は疾患の種類を考慮して選択されます（白血病による中枢神経系の局所的破壊の場合、薬剤の髄腔内投与が効果を発揮しない可能性があることに留意する必要があります。そのため、このような状況では放射線療法が推奨されます）。

脊髄内投与の場合、投与量は通常5～75 mg/m² ^（平均30 mg/m² ^）です。アレクサンは、正常な脳脊髄液濃度に達するまで4日に1回投与します。投与量は、前治療の効果、症状の重症度、および薬剤の忍容性を考慮して決定されます。

指標が改善したら、治療を継続してください。脊髄内注射のために薬剤を希釈する必要がある場合は、防腐剤を含まない生理食塩水のみを使用してください。

治療を受けている患者の特別なカテゴリ。

腎臓の分泌機能または肝臓機能に問題がある場合、この薬剤は極めて慎重に使用する必要があります。これらの患者では、高用量での治療により毒性発現の可能性が高くなることが予想されます。

65歳以上の方は、薬剤耐性が低下しているため、血液機能を注意深く監視する必要があります。必要に応じて支持療法が処方され、高用量での治療は、あらゆるリスクを評価した上でのみ許可されます。

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妊娠中に使用する アレクサナ

妊娠第 1 期に Alexan を使用する必要がある場合は、胎児の合併症のリスクを考慮し、治療を実施して現在の妊娠を維持することの妥当性を評価する必要があります。

妊娠後期（第2、第3期）にも胎児への悪影響の可能性はありますが、妊娠後期（第1期）ほどではありません。

妊娠中にこの薬を使用した患者から健康な赤ちゃんが生まれたという情報もありますが、そのような新生児には継続的な医学的監視が必要です。

女性と男性の両方が、治療中および治療終了後 6 か月間は、非常に効果的な避妊具を使用する必要があります。

シタラビン（特にアルキル化剤との併用）を使用すると、性腺の抑制や無月経および無精子症の発症のリスクがあります。

この薬は妊婦では試験されていないが、シタラビンは一部の動物において催奇形性がある。

試験期間中、健康な赤ちゃんが生まれ、7歳になるまで観察されました（ほとんどの赤ちゃんは病気にかかっていませんでしたが、生後80日後に1人の赤ちゃんが胃腸炎で死亡し、さらに他の赤ちゃんも病気にかかっていました）。

理論的には、妊娠第1期に薬剤を全身投与すると、四肢遠位部に欠損が生じ、変形が生じる可能性があり、さらに耳の変形も起こる可能性があります。さらに、妊婦へのシタラビン投与は、貧血、血小板減少症、汎血球減少症、白血球減少症、好酸球増多症、高熱、敗血症、EBV値の変化、IgM値の増加、新生児期の死亡を引き起こす可能性があります。

母乳中への薬剤の排泄に関する情報はありません。アレクサンを投与する必要がある場合は、治療期間中は授乳を中止してください。

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禁忌

アレクサンは、最近治療のために骨髄抑制剤を使用した人には使用しないでください（生命を救うために薬剤の投与が必要な状況を除く）。

主な禁忌：

• 厳格な適応症に従って薬剤が投与される状況を除き、血小板減少症または白血球減少症、ならびに非悪性病因による貧血（骨髄形成不全）;
• シタラビン関連過敏症;
• 活動期および急性期の感染症。

以下の状況では薬の使用にあたり注意が必要です。

• 肝臓や腎臓の機能低下（神経毒性を発症する可能性が高くなるため）
• 芽球数が多い、または腫瘍が大きい（高尿酸血症の可能性が高いため）
• 潰瘍の存在（出血の発生を迅速に検出するために、病気の進行を常に監視する必要があります）。

アレクサンによる治療を受けている患者には生ワクチンを投与しないでください。また、治療中は車の運転も禁止されています。

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副作用 アレクサナ

シタラビンに関連する副作用および毒性の重症度は投与量によって異なります。多くの場合、患者はシタラビン投与中に造血機能の抑制や消化管関連の副作用を経験します。

治療用量の投与により、そばかす、膵炎、局所症状、表皮発疹が誘発される可能性があります。複合治療中に、大腸炎（潜血反応の検出を含む）および腹膜炎が観察されました。

さらに、次のような副作用も予想されます。

• 感染性または侵襲性の感染症：ウイルス、細菌、腐生菌、真菌の寄生虫の活動によって引き起こされる、注射部位の肺炎、敗血症、または蜂窩織炎（感染症は治療中の免疫系の弱体化と関連しており、軽度の症状と致命的な危険性の両方を伴うことがあります）。
• 血液疾患：血小板減少症、顆粒球減少症、白血球減少症または網状赤血球減少症、ならびに貧血、出血および巨赤芽球症。
• 心血管系の障害：心膜炎、不整脈、胸痛、心筋症。
• 中枢神経系障害：神経炎、めまい、または頭痛。高用量の使用は、錯乱、多発神経障害、眼振、発作などの小脳および脳機能障害を引き起こす可能性があります。脊髄内投与後には、四肢麻痺または下半身麻痺、ならびに壊死性白質脳症が生じる可能性があります。脊髄内投与、および神経毒性レジメンと高用量シタラビンの併用は、神経毒性発現の可能性が高くなります。
• 視覚機能障害：出血性結膜炎（眼周囲の灼熱感および疼痛、羞明、視力低下、流涙を伴う）、および角膜炎。髄腔内投与では視力喪失が起こる可能性がある。出血性結膜炎を予防するために、局所GCSが使用される。
• 呼吸器疾患：RDS（突然の）、肺炎、肺水腫、呼吸困難、咽頭痛、間質性肺炎。
• 消化器系障害：食欲不振、口腔内または食道の潰瘍、粘膜の炎症、口内炎、吐き気、下痢、肛門直腸部の潰瘍、嘔吐、下腹部痛、嚥下困難。これらに加えて、壊死性大腸炎、食道炎、消化管穿孔、嚢胞性腸管気腫症、腹膜炎、薬液投与時の嘔吐が起こることがあります。
• 排尿障害：尿閉または尿障害、また腎不全。
• 皮下層および表皮：紅斑、潰瘍、水疱性皮膚炎、蕁麻疹、血管炎、足と手のひらの領域の灼熱感および疼痛、脱毛症、色素沈着過剰および外分泌好中球性汗腺炎。
• 肝胆道系の問題：肝機能障害、肝酵素の上昇、黄疸。
• その他の症状：横紋筋融解症、高尿酸血症、関節痛、高体温、胸骨または筋肉の痛み、注射部位の血栓性静脈炎。
• アレルギー症状：血管性浮腫またはアナフィラキシー。

この薬の副作用には、多形核顆粒球および血小板の減少も含まれます。これらの減少が顕著な場合は、治療を中断するか、完全に中止する必要があります。

男性の場合、アレクサンは治癒不可能な不妊症を引き起こす可能性があるため、治療を開始する前に精子の凍結保存が必要となります。

シタラビン症候群の発症。

このような障害では、筋肉や骨の痛み、脱力感、高体温、結膜炎、斑状丘疹などの症状が現れます。この症候群は、注射後6～12時間後に発症する可能性があります。多くの場合、GCSの助けを借りて症状は改善します。症状が改善した場合は、薬剤とGCSの併用による治療を継続し、効果が見られない場合は投薬を完全に中止します。

大量の薬剤を投与した場合の特別な症状：

• 血液障害：汎血球減少症の発症（重度の場合も）
• 胃腸障害：肝膿瘍、腸穿孔、腸閉塞を伴う壊死、腹膜炎、高ビリルビン血症および肝静脈血栓症を伴う肝疾患。
• 視覚障害：角膜への毒性作用。
• 心血管機能の問題：致死的な心筋症；
• 全身症状：眼振、運動失調、震え、集中力の低下、構音障害、昏睡。

過剰摂取

薬物の過剰摂取は骨髄の活動を抑制し、大量出血、神経毒性病変、および致命的となる可能性のある感染症を引き起こします。

4.5 g/m2 の単回投与で 12 時間間隔で 12 回 (各 60 分) の静脈内投与を行ったところ、治癒不能で致命的な CNS 損傷^{が発生しました。}

中毒の場合は、治療を中止し、支持療法（全血または血小板の輸血、およびこれに伴う抗生物質療法を含む）を実施する必要があります。

脊髄内使用中に誤って過剰投与した場合は、等張性NaClの交換投与を伴い髄液ドレナージが行われます。

血液透析により血清中のシタラビン濃度を低下させることができますが、シタラビン中毒における透析の有効性に関する情報はありません。

シタラビンには解毒剤はありません。

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他の薬との相互作用

シタラビンは、骨髄抑制薬、腫瘍溶解薬、および放射線療法との併用療法における細胞傷害活性および免疫抑制活性を高めることができます。複雑な治療法であるため、薬剤の投与量の変更が必要になる場合があります。

この薬は5-フルオロシトシンという成分の効果を著しく弱めます。これらの薬は併用できません。

アレクサンはジゴキシンの平衡血漿値を変化させますが、ジゴキシンの血漿濃度には影響を与えません。シタラビンの使用中は、ジギトキシンへの切り替えが推奨されます。

In vitro試験では、本薬が肺炎桿菌感染症におけるゲンタマイシンの効果を減弱させることが示されています。このような病変があり、シタラビンが必要な場合は、抗生物質療法の変更を検討する必要があります。

この薬はフルシトシンの効果を弱めます。

この薬は免疫反応を弱めるため、生ワクチンを用いたワクチン接種では、理論的には致命的な感染症につながる可能性があります。シタラビンの使用中は不活化ワクチンのみが許可されますが、その効果が弱まることを考慮する必要があります。

薬剤は他の溶液と併用しないでください（溶媒として提供される輸液物質を除く）。

物理的な不適合性は、オキサシリン、ナフシリン、インスリンと5-フルオロウラシル、ヘパリン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、およびメトトレキサートとベンジルペニシリンなどの薬剤で知られています。

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保管条件

Alexan は 25°C 以下の温度で保管する必要があります。

賞味期限

アレクサンは医薬品の製造日から2年以内に使用できます。

溶媒（5% グルコースまたは等張 NaCl）を使用すると、薬剤の安定性は 4 日間（2 ～ 8°C）または 24 時間（10 ～ 25°C）維持されます。

液体は、24 時間 (温度 2 ～ 8°C) または 12 時間 (温度 10 ～ 25°C) 微生物学的純度を維持します。

お子様向けアプリケーション

小児における薬剤投与の安全性に関する正確な情報はありません。骨髄性白血病の小児患者にこれらの薬剤を併用投与したところ、進行性の遅延性上行性麻痺が発生し、最終的に死亡に至ったという情報があります。

類似品

この薬の類似薬としては、シタラビンとシタスタジン配合のサイトサールという薬があります。

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