原発性胆汁性肝硬変

胆汁性肝硬変は、胆管の長期的な損傷と胆汁うっ滞によって発症する、肝硬変の特殊な形態です。原発性胆汁性肝硬変は、慢性の破壊性非化膿性胆管炎として始まり、顕著な症状が現れることなく長期間経過した後、長期にわたる胆汁うっ滞を発症し、進行期になって初めて肝硬変の形成に至る自己免疫性肝疾患です。

この疾患は1851年にアディソンとガルによって初めて報告され、その後ハノによって記載されました。血清中のコレステロール値が高く、皮膚に黄色腫が認められることから、黄色腫様胆汁性肝硬変と呼ばれていました。「原発性胆汁性肝硬変」という用語はアーレンスらによって提唱されました。この用語は完全に正確ではありません。なぜなら、疾患の初期段階では再生リンパ節は検出されず、肝硬変はまだ進行していないからです。より正確な名称は「慢性非化膿性破壊性胆管炎」ですが、一般的に受け入れられている「原発性胆汁性肝硬変」という用語に取って代わることはありませんでした。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

疫学

原発性胆汁性肝硬変（PBC）は、成人における最も一般的な慢性胆汁うっ滞性肝疾患です。症例の90%以上は35～70歳の女性に発生します。有病率は成人100万人あたり23～25人です。家族内での集団発生が注目されています。

原発性胆汁性肝硬変は世界中で発生しています。発症率は国や地域によって大きく異なります。発症率の増加は、医師の認識の高まり、診断の改善、特に血清中のAMAの検査能力の向上、および症状が最小限である病気の早期段階で患者を発見できるためです。この病気は家族内で発生する可能性があり、原発性胆汁性肝硬変は、姉妹、双子、母娘で報告されています。ニューヨークでは、家族における原発性胆汁性肝硬変の発症率は1.33%、ロンドンでは5.5%でした。この病気は通常、母から娘に伝わり、2世代目ではより若い年齢で発症します。循環AMAは、一般人口よりも患者の親族に多く見られます。

英国シェフィールドで行われた研究では、原発性胆汁性肝硬変と特定の水源との関連が認められました。しかし、水源に関連する具体的な要因は特定できませんでした。カナダのオンタリオ州で行われた研究では、人種や地理的要因による素因は認められませんでした。これらの要因の役割を明らかにするには、さらなる疫学研究が必要です。

原発性胆汁性肝硬変の発症率と組織適合抗原の間には関連があります。米国では、原発性胆汁性肝硬変の白人患者において、HLA-DRw8抗原が頻繁に検出されています。

C4A-QO抗原とHLAクラスIIIアレルは、多くの自己免疫疾患で検出されます。遺伝子型別では、C4A-QOアレルは健常者よりも多く検出され、原発性胆汁性肝硬変患者のかなりの割合でDRw8とC4A-QOアレルの両方が認められました。原発性胆汁性肝硬変を患っていた母親と2人の姉妹は、同じ組織適合抗原ハプロタイプを示しました。HLAクラスIII抗原は補体系に属します。これは、原発性胆汁性肝硬変患者における補体C4A成分の部分的欠損を説明するのに役立ちます。さらに、原発性胆汁性肝硬変と、ドイツ人のDRB1*0301 HLA遺伝子型、および日本人のDRB1*0803 HLA遺伝子型との間に関連が認められました。

これらの観察結果を組み合わせることは困難です。これらの観察結果は、遺伝的素因を決定する免疫遺伝学的背景が、原発性胆汁性肝硬変の病態形成において重要な役割を果たしていることを示しています。環境因子、特に感染症の重要性も否定できません。これらの因子は、主にこの疾患に罹患しやすい個人に影響を及ぼすからです。

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

原因 原発性胆汁性肝硬変。

原因は不明ですが、95%以上の症例でミトコンドリア内膜に存在する抗原に対する抗体が検出されることから、自己免疫メカニズムが疑われています。これらの抗ミトコンドリア抗体は細胞傷害性がなく、胆管の破壊には関与していません。

CD4 nCD8 Tリンパ球は、小胆管上皮層における炎症の典型的なメディエーターです。胆管の増殖が観察されます。胆汁酸は肝実質の炎症を助長し、引き起こし、門脈周囲領域の線維化を引き起こします。最終的に炎症は減少し、肝線維化は肝硬変へと進行します。

原発性胆汁性肝硬変の原因は不明です。家族歴から明らかなように、遺伝的要因が関与している可能性はありますが、その頻度は低い（1～7%）。

原発性胆汁性肝硬変は、免疫調節障害の一例であり、多数の組織適合抗原を保有する組織に対する寛容性が失われます。胆管においてこれらの障害がどのように、そしてなぜ発生するのか、またこれらの「自己抗原」の性質は不明です。免疫病理学的反応の誘因は、ウイルス、細菌、その他の新抗原、あるいは単に免疫調節障害である可能性があります。

原発性胆汁性肝硬変は、多くの点で、例えば骨髄移植後に免疫系がHLAシステムの異物タンパク質に感作される際に見られる移植片対宿主病（GVHD）に類似しています。これらの疾患では、胆管に同様の構造変化が生じます。涙腺管や膵管など、上皮にHLAクラスII抗原を多く含む他の管も影響を受けます。この疾患はドライ症候群として発症することがあります。

原発性胆汁性肝硬変の患者では、HLADR3、DR4、DR2 が頻繁に検出されます。

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

危険因子

原発性胆汁性肝硬変は、関節リウマチ、シェーグレン症候群、CREST症候群、自己免疫性甲状腺炎、尿細管性アシドーシスなど、自己免疫疾患の発症メカニズムも自己免疫性であると考えられている他の自己免疫疾患と関連しています。

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

病因

原発性胆汁性肝硬変の主な病因：

1. 胆管に対する自己免疫反応の発生。

原発性胆汁性肝硬変は、肝内胆管（小葉間胆管および中隔胆管）に対する自己抗体の形成に関連する無菌性自己免疫性破壊性胆管炎および胆管炎を基礎としています。免疫攻撃の標的は、胆管の主要組織適合抗原複合体（HLA）です。胆管上皮の膜では、Tリンパ球およびナチュラルキラーによるγインターフェロンの過剰産生の影響下で、クラスIおよびIIのHLA抗原の発現が起こります。その結果、胆管細胞は細胞傷害性Tリンパ球および抗体の作用対象となります。病因的意義を持つ主要な抗体は、胆管の内膜に対する抗体、すなわち抗ミトコンドリア抗体です。現在、ミトコンドリアの内膜および外膜の9つの抗原に対する抗体が知られています。ミトコンドリア内膜M2抗原に対する抗体は、原発性胆汁性肝硬変のほぼすべての症例で検出され、診断的特徴とみなされています。抗ミトコンドリア抗体（ミトコンドリアM4抗原に対する抗体_）は、自己免疫性肝炎を併発した原発性胆汁性肝硬変で、ミトコンドリアM8抗原に対する抗体は_{原発性胆汁性肝硬変の急速進行型で、M9}抗原に対する抗体は原発性胆汁性肝硬変の初期段階で検出されます。

抗ミトコンドリア抗体はIgMクラスに属します。肝胆道系抗原、ミトコンドリア抗原、抗ミトコンドリア抗体、そして補体C3分画を含む免疫複合体が形成されます。この免疫複合体は大量に血中を循環し、胆管に沈着して免疫炎症（自己免疫性非細菌性胆管炎および胆管炎）を引き起こします。原発性胆汁性肝硬変においては、星状網内皮細胞（クッファー細胞）が免疫複合体を排除できず、これが免疫炎症の長期持続の条件となります。

抗ミトコンドリア抗体（AMA）は、原発性胆汁性肝硬変患者のほぼ100％の血液中に検出されます。これらは臓器特異的または種特異的ではありません。これらの抗体が標的とする抗原は、ミトコンドリアの内膜にあります。抗原成分M2は、原発性胆汁性肝硬変患者の血清に特異的です。M2の4つの抗原ポリペプチドが同定されており、それらはすべてミトコンドリア酵素のピルビン酸脱水素酵素（PDH）複合体の一部です。E1-2-オキソ酸脱水素酵素複合体は分子量50 kDa、E2-ジヒドロリポアミドアシルトランスフェラーゼ複合体は分子量74 kDa、E3-2-オキソグルタル酸複合体は分子量50 kDaです。PDHには、E2と交差反応するタンパク質X（52 kDa）も含まれています。 E2およびM2複合体の成分は、酵素免疫測定（ELISA）によって検出できます。この検査は、原発性胆汁性肝硬変の88%の症例を診断できます。特異度は96%です。血清中にM2に対する抗体が存在しない場合は、原発性胆汁性肝硬変と診断される可能性は低くなります。特異的かつ高感度のELISAが常に可能であるとは限りません。そのような場合は、通常、ラットの腎臓を基質として用いた間接蛍光抗体法によって血清中のミトコンドリアに対する抗体を検査します。これは複雑な手法であり、経験の浅い検査室では偽陰性の結果が出る可能性があります。

ミトコンドリア抗原と抗体は他にも存在します。抗M9抗体は原発性胆汁性肝硬変の初期段階で検出されるほか、患者の健康な親族や原発性胆汁性肝硬変患者の血清を扱う臨床検査技師にも検出されます。抗M9抗体は健康な人の10～15%に存在します。M2抗体が存在する場合、M4およびM8も検出される可能性があり、これらの抗体の存在は病気の進行度を示唆している可能性があります。M3は薬物反応、M6はイプロニアジド、M5は全身性結合組織疾患に関連しています。

分子量200kDaのポリペプチドに対する抗核抗体（AHA）は、原発性胆汁性肝硬変患者の29%において核周縁部の発光を引き起こす。原発性胆汁性肝硬変におけるAMAとの関連性は不明である。

原発性胆汁性肝硬変では、抗ミトコンドリア抗体に加えて、抗核抗体（症例の20～40%）、平滑筋成分に対する抗体（10～50%）、胆管成分に対する抗体（60%）、リウマトイド因子、抗甲状腺抗体、抗リンパ球抗体、抗血小板抗体、リボ核タンパク質抗体、アセチルコリン受容体抗体などの抗体も検出されます。しかし、最も特徴的なのは抗ミトコンドリア抗体であり、原発性胆汁性肝硬変患者の80～100%で検出されます。

2. 胆管上皮細胞における細胞間接着分子の発現。

近年、ある種の細胞膜タンパク質、すなわち細胞間接着分子（ICAM）が、病態形成において重要な役割を果たしていることが明らかにされました。胆管上皮におけるT細胞による細胞傷害性の誘導と維持は、リンパ球が標的細胞および免疫細胞に接着することによって行われます。一方、リンパ球の接着は、白血球抗原と細胞間接着分子であるICAM-1およびICAM-2の相互作用によって実現されます。

胆管上皮細胞上の MKAM-1 の発現は、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎の患者にのみ観察されます。

MCAM-1 はリンパ球接着の重要な媒介因子であるため、小葉間管でのこれらの分子の発現が増加すると、小葉間管に対する I 細胞媒介損傷が増加します。

3. 遅延型過敏症の発症。

胆管上皮のミトコンドリア抗原に対する反応として、遅延型過敏症反応が発現し、肝内胆管上皮の細胞溶解（抗原特異的または抗体依存性K細胞）を引き起こします。これは、胆管上皮細胞におけるMKAM-1の発現によって促進されます。

4. Tリンパ球サブポピュレーションの破壊。

原発性胆汁性肝硬変の患者では、リンパ球のT抑制機能の先天性または後天性欠損とTヘルパーリンパ球の活性の顕著な増加が起こり、それが胆管の成分に関連する自己免疫反応の発生に寄与します。

5. 胆汁酸代謝障害。

胆管上皮の損傷により胆汁酸が胆管周囲腔に入り込み、炎症反応、線維症、肝硬変の形成につながります。

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

症状 原発性胆汁性肝硬変。

患者の約 30～50% は不顕性発症で、原発性胆汁性肝硬変は、通常アルカリホスファターゼの上昇を伴う肝機能検査の異常によって偶然発見されます。症状や徴候は病気のどの段階でも現れる可能性があり、疲労や胆汁うっ滞の徴候 (およびその結果としての脂肪吸収不良とビタミン欠乏、骨粗鬆症)、肝細胞機能障害、または肝硬変などがあります。症状は通常徐々に現れます。掻痒、疲労、またはその両方が患者の 50% 以上で初期症状であり、他の症状の発症に数か月または数年前から先行する場合があります。病気の進行とともによく見られるその他の所見には、肝臓の腫大、硬結、および軽度の圧痛 (25%)、脾腫 (15%)、色素沈着過度 (25%)、黄色板腫 (10%)、および黄疸 (10%) などがあります。最終的には、肝硬変のすべての症状と合併症が現れます。また、PBCに関連する末梢神経障害やその他の自己免疫疾患も発症する可能性があります。

原発性胆汁性肝硬変は主に女性に多く、35～50歳に最も多く発症します。男性が原発性胆汁性肝硬変を発症することは非常に稀です。原発性胆汁性肝硬変は主に女性に多く、35～50歳に最も多く発症します。男性が原発性胆汁性肝硬変を発症することは非常に稀です。

この病気は突然始まり、ほとんどの場合は痒みを伴いますが、黄疸は伴いません。通常、患者はまず皮膚科医に相談します。黄疸は現れないこともありますが、ほとんどの場合、痒みが始まってから 6 か月から 2 年以内に現れます。約 4 分の 1 の症例では、黄疸と痒みが同時に発生します。痒みが始まる前に黄疸が現れることは非常にまれであり、痒みを伴わない黄疸の存在は、この病気のどの段階でも典型的ではありません。妊娠中に痒みが現れる場合があり、妊娠後期の胆汁うっ滞性黄疸とみなされます。患者は、腹部の右上腹部の持続的な痛みに悩まされることがよくあります (17%)。時間が経つにつれて、痛みは消えることがあります。診断を明確にするには、上部消化管の内視鏡検査が必要です。疲労感の増加がよく見られます。

原発性胆汁性肝硬変の初期段階

1. 皮膚のかゆみは、原発性胆汁性肝硬変の初期段階における最も特徴的な症状です。最初は断続的に現れることもありますが、やがて持続的になり、痛みを伴い、夜間や入浴後に症状が悪化します。

多くの場合、皮膚のかゆみは黄疸と併発しますが、患者によっては黄疸に先行し、数ヶ月または数年後に初めて現れることもあります。皮膚のかゆみは掻きむしりを伴い、しばしば皮膚感染症を伴います。かゆみは患者をひどく悩ませ、耐え難いほどになり、睡眠中でさえ掻きむしることもあります。皮膚のかゆみは、血液中の胆汁酸の蓄積と皮膚神経終末の刺激によって引き起こされます。また、肝臓が掻痒物質という特殊な物質を産生し、これが皮膚のかゆみを引き起こすと考えられています。皮膚の苔癬化（皮膚の肥厚、粗面化、模様の強調）が観察されます。

2. 皮膚の暗褐色の色素沈着は、病気の初期段階において患者の55～60%に認められます。これはメラニンの沈着によって引き起こされ、最初に肩甲骨周辺に現れ、その後、関節伸展面や体の他の部位に現れます。
3. 原発性胆汁性肝硬変の初期段階に、緩徐に進行する胆汁うっ滞性黄疸が約50%の患者に認められます。疾患初期段階における黄疸の急速な進行は予後不良の兆候とみなされ、疾患の活動性が高く、急速に進行していることを示唆しています。
4. 黄色眼瞼腫は患者の20～35%に認められます。これは、コレステロールの沈着によって皮膚上に隆起した黄色の軟部組織です。黄色眼瞼腫は主に上眼瞼に発生しますが、手のひら、胸部、背中、肘伸側、膝関節、臀部にも発生することがあります。
5. 原発性胆汁性肝硬変の初期段階における肝外症状（「肝掌紋」、「血管星状影」）は非常にまれです（個々の患者にのみ見られます）。
6. 肝腫大は原発性胆汁性肝硬変の特徴的な所見であり、ほとんどの患者で認められます。肝臓は肋骨弓の縁の下から2～3cm突出し、密度が高く、縁は滑らかで尖っています。
7. 脾腫 - 患者の 50～60% に検出され、脾腫の程度は小さく、脾機能亢進症の兆候はありません。
8. 非特異的な症状 - 原発性胆汁性肝硬変の初期段階では、右季肋部の痛み、関節の痛み、筋肉痛、消化不良症状（食欲不振、吐き気、口の中の苦味）が観察され、体温の上昇が起こる可能性があります。

原発性胆汁性肝硬変の進行期

1. 全身症状（非特異的症状）。原発性胆汁性肝硬変の進行期には、非特異的症状が顕著に現れます。患者は、全身倦怠感、微熱程度（時には発熱程度）の体温上昇、体重の著しい減少、食欲不振などを懸念します。
2. 皮膚のかゆみ、皮膚およびその付属器官の変化。この段階では、激しい皮膚のかゆみが続きます。色素沈着した皮膚は厚くなり、特に手のひらと足の裏で荒れます。進行すると、皮膚に密集した浮腫が現れます（強皮症に類似し、色素沈着によってさらに類似性が強まります）。多数の引っかき傷の跡が見られ、感染を引き起こす可能性があります。しばしば脱色素斑（白斑に類似）、丘疹、小胞性発疹が見られ、水疱が破れた後も痂皮が残ります。爪の色素沈着と、時計のガラスのような形状の肥厚が見られる可能性があり、指の末節骨は太鼓のような形状に肥厚します。まれに、顔面と四肢の毛髪の成長増加が認められます。黄色板腫が特徴的です。「手のひらの肝斑」と「血管星状斑」の出現が特徴的です。
3. 肝臓と脾臓の腫大。原発性胆汁性肝硬変の進行期には、肝臓が急激に肥大し、密度が高まり、縁が鋭くなります。脾臓の大きさも著しく増大し、一部の患者では脾機能亢進症候群（汎血球減少症）を発症します。
4. 門脈圧亢進症。原発性胆汁性肝硬変の進行期には、門脈圧亢進症の発症が特徴的であり、特に食道および胃の静脈瘤が認められ、そこから出血が生じる可能性があります。しかし、この段階で腹水がみられることはまれであり、むしろ病気の最終段階（末期）に特徴的なものです。
5. 脂溶性ビタミン吸収不良症候群。胆汁の分泌・排泄障害は小腸絨毛の萎縮につながり、脂溶性ビタミンD、A、Kの吸収不良症候群を発症します。ビタミンD欠乏症は、以下の症状で現れます。

• 骨粗鬆症が発症し、関節（「胆汁性リウマチ」）、骨、肋骨、椎骨の痛み、病的骨折、脊柱後弯症、骨のレントゲン写真における骨の希薄化領域の検出（肋骨、肩甲骨、骨盤、肋骨頸部など）を特徴とする。
• 歯の硬い板が破壊され、歯がぐらぐらして抜け落ちます。

ビタミン A の吸収が減少すると、皮膚の栄養障害、乾燥の増加、視力障害につながります。

ビタミン K の吸収障害は出血症候群の発症に寄与し、肝臓におけるプロトロンビンやその他の凝血促進物質の合成障害によっても悪化します。

6. 全身症状。原発性胆汁性肝硬変の進行期には、様々な内臓の病変が全身に現れることも特徴的です。

• シェーグレン症候群は、重度の胆汁うっ滞患者の70～100%に認められます。特に激しい皮膚のかゆみが自覚症状の大部分を占めるため、シェーグレン症候群の症状は軽度で、気づかれないこともあります。
• 内分泌障害は、女性では卵巣機能障害（無月経、月経困難症）、男性では精巣機能障害（性欲減退、性力低下、二次性徴の減少、精巣萎縮、陰茎サイズの減少）として現れます。副腎皮質機能低下、視床下部の機能低下、耐糖能障害または明らかな糖尿病の形での膵臓の内分泌機能不全などです。
• びまん性肺硬化症（肺のパターンの変形、胸部X線写真における糸状のループ状の細胞影）および線維性肺胞炎という形で現れる肺の損傷。
• 腎臓の障害は、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎の発症によって特徴付けられます。
• 消化器系の機能不全は、慢性胃炎、十二指腸炎、十二指腸うっ滞、小腸低血圧として現れます。慢性膵炎は、膵臓の分泌機能の低下と脂肪便を伴って発症することがよくあります。
• 末梢リンパ節の腫大。

原発性胆汁性肝硬変の全身症状は、肝内胆管、唾液腺、腎臓、その他の内臓および内分泌腺の組織抗原の共通性、ならびにさまざまな臓器の血管炎の存在により発生する交差免疫反応によって引き起こされます。

7. 関連疾患。

原発性胆汁性肝硬変は、ほぼすべての既知の自己免疫疾患と併発することが報告されています。特に、全身性結合組織疾患、特に関節リウマチ、皮膚筋炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデスとの併発が顕著です。

原発性胆汁性肝硬変の4%は強皮症を合併し、CREST症候群を合併することもあります。強皮症は通常、指強直症に限定され、顔面、前腕、脛に影響を及ぼすことがあります。角結膜炎も発生します。これらの患者は通常、分子量20～52kDaのRo抗体を保有しています。口渇とドライアイは患者の約75%に認められ、関節炎を併発する症例では、これらの症状が完全なシェーグレン症候群を形成します。

その他の関連する皮膚病変としては、免疫複合体性毛細血管炎や扁平苔癬などがあります。自己免疫性甲状腺炎は症例の約20％に発生します。びまん性中毒性甲状腺腫の発生が報告されています。

小腸の繊毛萎縮がセリアック病に類似することがあります。また、稀に潰瘍性大腸炎も併発することがあります。

原発性胆汁性肝硬変では自己免疫性血小板減少症を発症する可能性やインスリン受容体に対する自己抗体が出現する可能性が実証されています。

腎臓の合併症としては、IgM 関連膜性糸球体腎炎などがあります。

遠位尿細管への銅の沈着により、尿細管性アシドーシスが発生することがあります。尿細管障害の他の症状としては、低尿酸血症や高尿酸尿症などがあります。細菌尿は症例の35%で発生し、無症状の場合もあります。

原発性胆汁性肝硬変と選択的 IgA 欠乏症の組み合わせが報告されており、IgA 依存性免疫機構が疾患の発症に関与していないことが示唆されています。

原発性胆汁性肝硬変患者の乳がん発症リスクは一般人口の4.4倍です。

血管炎および壊死性脊髄症の結果として、原発性胆汁性肝硬変と横断性脊髄炎が併発する症例が確認されています。指のばち状指がよく見られ、肥大性骨関節症を発症することもあります。

胆汁の流れが減少し、膵管への免疫ダメージが起こると、膵機能不全が発生します。

ERCPでは、胆管結石（通常は色素性）が症例の39%で観察されました。胆管結石は臨床症状を伴うこともありますが、総胆管へ移動することは稀です。

肺におけるガス交換障害は、X線検査で検出される結節や間質線維化と明らかに関連しています。肺生検では、肺間質組織の損傷が明らかになります。さらに、肺間質における巨細胞性肉芽腫の形成が報告されています。このような患者は、Ro抗体の産生を伴うシェーグレン症候群を発症することがよくあります。

CREST 症候群は、間質性肺炎および肺血管の損傷を伴います。

患者の81%において、CT検査により胃肝間膜リンパ節および肝門リンパ節の腫大が明らかになります。また、心膜リンパ節および腸間膜リンパ節の腫大も観察されます。

男性では、原発性胆汁性肝硬変は、リンパ肉芽腫症、大腸がん、気管支がん、前立腺がんと併発することがあります。

原発性胆汁性肝硬変の末期

末期（非代償性肝不全および門脈圧亢進症の段階）の臨床症状はステージIIと同様ですが、より顕著で、進行が着実です。さらに、非代償性門脈圧亢進症の顕著な現象（浮腫、腹水、食道静脈瘤、胃静脈瘤、痔核からの出血）、患者の衰弱、重度の吸収不良症候群、腎障害が特徴的です。

末期には、皮膚のかゆみが軽減し、消失することもあります。肝不全および肝腎不全が進行し、重度の肝性脳症を発症し、最終的には肝性昏睡に陥ります。

原発性胆汁性肝硬変患者の主な死亡原因は、肝性昏睡、食道および胃の静脈瘤からの出血です。

「無症状」の患者

自動生化学検査の普及により、無症状の症例の検出が増加しました。これは通常、血清アルカリホスファターゼ値の上昇によって起こります。AMA力価が1:40以上の患者に肝生検を行うと、たとえ患者が無症状で血清アルカリホスファターゼ値が正常であっても、通常は原発性胆汁性肝硬変に一致する変化がほぼ確実に現れます。

原発性胆汁性肝硬変は、全身性結合組織疾患や甲状腺疾患など、原発性胆汁性肝硬変に関連する可能性のある疾患の検査を受けている患者や、家族歴のある患者で診断されることがあります。

臨床検査では、この疾患の兆候が全く現れない場合もあります。AMAは常に検出されます。血清中のアルカリホスファターゼ値とビリルビン値は正常またはわずかに上昇している場合があります。コレステロール値とトランスアミナーゼ値は変化しない場合もあります。

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

原発性胆汁性肝硬変の経過

無症状で進行する患者の平均余命は通常10年です。臨床症状と黄疸を伴う患者の平均余命は約7年です。

脂肪便は下痢を引き起こすことがあります。体重減少は緩やかです。患者は最も疲労感を心配しますが、通常の生活習慣に支障をきたすことはありません。この病気は発熱を伴わず、腹痛はまれですが、長引くことがあります。

皮膚の黄色腫がしばしば観察され、時には急性に現れることもありますが、多くの場合、黄色腫を形成せずに病気が進行し、病気の末期には黄色腫が消失することがあります。

指、足首、すねの皮膚が厚くなり、荒れます。黄色腫症は末梢多発神経障害を引き起こす可能性があり、指（特にドアを開ける際）や足指に痛みとして現れます。背中には、蝶の羽のような損傷のない皮膚領域が見られることがありますが、その部分には手が届かず、掻いた痕跡もありません。

骨の変化は慢性胆汁うっ滞の合併症として現れ、特に重度の黄疸を伴う場合は顕著です。進行すると、背部や肋骨周辺の痛みに悩まされ、病的骨折を発症することもあります。

十二指腸には潰瘍が形成されることが多く、出血を伴うこともあります。

食道静脈瘤からの出血は、リンパ節が出現する前であっても、この疾患の最初の症状となる可能性があります。この段階では、門脈圧亢進症は前洞性門脈圧亢進症である可能性が最も高いです。5.6年間の観察期間中、265人の患者のうち83人（31%）に食道静脈瘤が発生し、そのうち40人（48%）に出血が見られました。

肝細胞癌（HCC）は、結節性肝硬変が後期にのみ発症するため、非常にまれです。

ステージ

Child-Turcotte-Pugh分類

臨床1および検査パラメータ	1	2	3
脳症（程度）	いいえ	1-2	3-4
腹水	いいえ	軽度（利尿薬による治療に反応）	利尿薬療法にもかかわらず中等度
PV（秒単位の増分）	<4	4-6	>6
私の見解	<1.7	1.7～2.3	>2.3
アルブミン（g/dl）	>3.5	2.8～3.5	<2.8
ビリルビン（mg/dl）	<2	2-3	>3

¹評価の分類: 5 ～ 6 ポイント - クラス A (低リスク)、7 ～ 9 ポイント - クラス B、10 ～ 15 ポイント - クラス C (高リスク)。

• ステージ 1: 睡眠障害、集中力の低下、抑うつ、不安またはイライラ。
• ステージ 2: 眠気、見当識障害、短期記憶の低下、行動の抑制の欠如。
• ステージ 3: 傾眠、混乱、記憶喪失、怒り、妄想またはその他の異常な行動。
• ステージ4：昏睡。

肉眼的に、肝臓は拡大し、緑色をしており、肝門部のリンパ節が拡大しているのが見えます。

穿刺生検データに基づいて、原発性胆汁性肝硬変の進行の 4 つの形態学的段階が区別されます。

1. 非化膿性破壊性胆管炎の段階：小葉間（門脈）胆管および中隔胆管への炎症性浸潤および破壊、ならびに肉芽腫性反応。拡張した門脈路には、リンパ球、形質細胞、マクロファージ、好酸球が浸潤している。門脈路浸潤は、原則として肝実質に深く浸潤することはなく、個々のリンパ球またはリンパ球群のみが肝小葉に浅く浸潤する。電子顕微鏡検査では、基底膜の完全性の侵害が明らかになる。罹患胆管の近傍には、類上皮細胞および巨大多核細胞からなる肉芽腫が認められる。この段階では、胆汁うっ滞の組織学的徴候は認められない。
2. 胆管増殖と胆管周囲線維化の段階。門脈管では、リンパ形質細胞浸潤と胆管の崩壊に伴い、胆管上皮増殖巣が現れ、浸潤とともに小葉の門脈周囲部に広がる。原発性胆汁性肝硬変に特有の徴候として、「空の門脈管」が出現する。これは炎症性浸潤に胆管が含まれない状態である。残存する胆管の周囲には結合組織が増殖する。胆管の縮小により、胆汁うっ滞が生じる。その後、肝臓内の肉芽腫の数が減少し、その多くが線維化を呈する。
3. 肝臓の炎症性浸潤を伴う間質線維症。

この段階では、門脈管から伸びて隣接する門脈管と結合する結合組織層（門脈中隔）と、中心静脈と門脈管と結合する結合組織層（門脈中心中隔）が形成されます。胆管の増殖が減少し、小葉間胆管および中隔胆管の縮小が進行するため、当然のことながら胆汁うっ滞が増加します。これに伴い、実質への細胞浸潤が増加し、肝細胞壊死が増加し、線維化が進行し、単小葉性偽小葉が形成されます。

4. 最終段階。

この段階は、胆管実質の枯渇を背景に、顕著な胆汁うっ滞を伴う大結節性または混合性肝硬変のすべての兆候によって特徴付けられます。

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

診断 原発性胆汁性肝硬変。

中年女性では、アルカリホスファターゼおよびガンマグルタミルトランスペプチダーゼの上昇とアミノトランスフェラーゼ（ALTおよびAST）のわずかな変化という、胆汁うっ滞を示唆する典型的な特徴または生化学的変化により、原発性胆汁性肝硬変が疑われます。初期段階では、血清ビリルビンは通常正常ですが、その増加は病気の進行と予後不良を示します。血清IgMは著しく上昇しています。血清抗ミトコンドリア抗体が陽性（自己免疫性肝炎1型では低力価でも陽性となることがある）であれば、この診断が強く示唆されます。PBC患者のその他の自己抗体には、リウマトイド因子（66%）、抗平滑筋抗体（66%）、抗甲状腺抗体（40%）、抗核抗体（35%）などがあります。通常、肝生検は診断を確定するため、および病気の経過中に胆管障害の早期の病理学的特徴を検出するために実施されます。しかし、原発性胆汁性肝硬変には 4 つの段階があり、線維化が進行するにつれて、他の種類の肝硬変と形態的に区別がつかなくなります。

肝外胆道閉塞を除外する必要があります。必要に応じて、機器による調査方法（超音波、磁気共鳴胆道膵管造影、必要に応じて ERCP など）がこの目的に使用されます。

検査データ

1. 全血球算定：病気の活動期には貧血の兆候、赤沈値の増加、白血球増多が見られ、脾機能亢進症候群の発症とともに汎血球減少症が発生する場合があります。
2. 一般尿検査：タンパク尿、ビリルビン尿、ウロビリン陰性。便検査ではステルコビリンが弱陽性または陰性、便はわずかに着色または変色（無色）する。
3. 血液生化学的検査：胆汁うっ滞の生化学的症候群の特徴は、高ビリルビン血症（主に抱合型ビリルビンの増加による）です。胆汁の流出が完全に停止すると、高ビリルビン血症は250〜340μmol / lに達し、血中のアルカリホスファターゼ、5ヌクレオチドポリペプチド、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、胆汁酸（特に胆石胆汁酸）、銅、コレステロール、β-リポタンパク質、リン脂質、非エステル化脂肪酸の含有量が増加します。血中の鉄含有量は減少します。上記の胆汁うっ滞酵素の活性は、原発性胆汁性肝硬変の初期段階ですでに増加しています。血清中のアミノトランスフェラーゼの活性も増加し、γ-およびβ-グロブリンの含有量が増加し、アルブミンのレベルが低下します。
4. 免疫学的血液検査：Tリンパ球、活性化Tリンパ球、抑制性Tリンパ球の総数は減少しています。循環免疫複合体の数は増加しています。血中のIgM濃度が増加しており、多くの場合、IgAとIgG濃度も増加しています。

抗ミトコンドリア抗体（AMA）の検出は非常に一般的で、病気の早期段階で既に検出されます。AMAの力価は、原発性胆汁性肝硬変の活動性、病期、および組織学的所見と相関します。AMAは前臨床段階でも検出され、病気の全期間を通じて消失することはありません。最も典型的な検出は、ミトコンドリアアデニンヌクレオチド転座因子（ANT抗体）またはミトコンドリアATPase抗原M ₂に対する抗体です。力価1:20～1:40は診断上重要です。場合によっては、血清中に甲状腺グロブリン、リウマチ因子などに対する抗体が検出されることがあります。

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

機器データ

• 肝臓および胆道の超音波検査：肝臓の腫大、太い胆管の変化なし。胆道結石の検出の可能性あり（患者の20～30％）。
• 脾臓の超音波検査：脾腫。
• FEGDS：肝硬変が進行した段階では、食道や胃の静脈瘤が検出されます。
• 肝生検。

中隔胆管または小葉間胆管の浸潤は、原発性胆汁性肝硬変の特徴的な診断所見です。これらの胆管は肝生検ではしばしば観察されませんが、開腹生検で採取した肝組織では通常明瞭に観察されます。外科的介入の頻度が低下するにつれて、このような生検はますます行われなくなっています。生検で採取された組織は、経験豊富な病理医によって検査されるべきです。

この疾患は、小胆管上皮の損傷から始まります。組織学的検査では、特に初期段階では、直径70～80μm未満の胆管が破壊されていることが示されます。上皮細胞は浮腫状で好酸球性が高く、不規則な形状をしています。胆管内腔は不均一で、基底膜が損傷しています。胆管が破裂することもあります。損傷した胆管の周囲には、リンパ球、形質細胞、好酸球、組織球による細胞浸潤が認められます。肉芽腫は、通常、ゾーン1に形成されることが多いです。

胆管は破壊されている。その経路に沿ってリンパ球様細胞の塊が認められ、毛細胆管は増殖し始めている。門脈域には肝動脈の枝が見られるが、随伴する胆管は見られない。線維化は門脈域を越えて広がり、段階的な壊死が観察される。組織化学検査では、多量の銅および銅結合タンパク質の沈着が明らかになった。線維性隔壁が徐々に肝臓構造を破壊し、再生リンパ節が形成される。再生リンパ節はしばしば不均一に分布しているため、生検の一部の領域では肝硬変が観察されるが、他の領域では観察されない。一部の領域では、小葉構造が破壊されていない。初期段階では、胆汁うっ滞は第1領域（門脈）に限られる。

アルコール性肝疾患で観察されるものと同様の硝子沈着が、症例の 25% で肝細胞に認められます。

組織学的所見に応じて、4つの段階に区別できます。

• ステージ I - 胆管への顕著な損傷。
• ステージ II - 胆管の増殖;
• ステージ III - 瘢痕化（隔壁線維症および橋渡し線維症）
• ステージIV - 肝硬変。肝臓の変化は局所的であり、部位によって進行速度が異なるため、このようなステージ分けの意義は小さい。ステージ間に明確な違いはない。特にステージIIとステージIIIの区別は困難である。病状の経過は大きく変動し、症状がない場合でも、進行したステージIIIに相当する病態が観察されることがある。さらに、複数回の生検により、同じステージが長年にわたり持続する可能性があることが示唆されている。

• 131I 標識ローズベンガルを使用した放射性同位元素肝臓造影検査により、肝臓の排泄機能の顕著な障害が明らかになりました。
• 注入胆道造影（高ビリルビン血症が基準値の 3 ～ 4 倍を超えない場合に実施）：肝外胆管に変化がないことが分かります。

診断基準

1. 激しい皮膚のかゆみ、肝外症状（ドライシェーグレン症候群、関節リウマチなど）。
2. 血清中の胆汁うっ滞酵素の活性が正常値より2～3倍増加します。
3. 超音波およびX線造影画像では正常な肝外胆管が認められます。
4. 血清中の抗ミトコンドリア抗体が 1:40 を超える力価で検出されました。
5. 血清中のIgMレベルの上昇。
6. 肝臓穿刺における特徴的な変化。

原発性胆汁性肝硬変の診断は、上記の4番目と6番目の基準、または3～4つの徴候が認められた場合に下されます。B型、C型、D型肝炎ウイルスのマーカーが存在しないことも考慮する必要があります。

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

調査プログラム

1. 血液、尿、便の一般検査。尿検査ではビリルビン、ウロビリン、便検査ではステルコビリンを測定します。
2. 生化学的血液検査：総タンパク質およびタンパク質分画の測定、アミノトランスフェラーゼ値、昇華試験およびチモール試験、生化学的胆汁うっ滞症候群の検出（アルカリホスファターゼ活性、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、5-ヌクレオチダーゼ、ビリルビン、コレステロール、リポタンパク質、NEFA、銅の測定）。尿素およびクレアチニンの測定。
3. 免疫学的血液検査：Tリンパ球とそのサブポピュレーション、Bリンパ球、免疫グロブリン、抗ミトコンドリア抗体、リウマチ因子、平滑筋に対する抗体、甲状腺グロブリン、循環免疫複合体の含有量と活性の測定。
4. 肝臓、胆管、脾臓、腎臓の超音波検査。
5. 放射性同位元素による肝臓造影検査。
6. FEGDS。
7. 腹腔鏡検査による標的肝生検。腹腔鏡検査が不可能な場合は、超音波制御下で穿刺肝生検を実施します。
8. 二次性胆汁性肝硬変との鑑別診断が必要な場合、輸液胆道造影検査（高ビリルビン血症が正常値の3～4倍を超える場合）。

差動診断

ほとんどの場合、原発性胆汁性肝硬変は、二次性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞症候群を伴う慢性活動性肝炎、肝臓および胆道癌、および薬物摂取による胆汁うっ滞と区別する必要があります。

原発性胆汁性肝硬変と胆汁うっ滞症候群を伴う活動性肝炎の鑑別診断は、原発性胆汁性肝硬変の初期段階では、明らかな組織学的所見がない場合には非常に困難になることがあります。これは特に、原発性胆汁性肝硬変が、明らかな肝硬変の兆候がないまま、慢性の破壊性胆管炎として長期間にわたって進行するためです。

原発性胆汁性肝硬変と薬剤性胆汁うっ滞性肝炎の鑑別はしばしば必要となります。原発性胆汁性肝硬変とは異なり、薬剤性胆汁うっ滞性肝炎は以下の特徴を有します。

• 胆汁うっ滞を引き起こす薬剤（ステロイド同化剤、クロルプロマジン、経口避妊薬、メチルテストステロン、クロルプロパミド、ブガミド、スルホンアミドなど）の服用歴。
• 血液中に抗ミトコンドリア抗体が存在しない;
• 肝生検では、小葉間胆管の破壊や門脈管の細胞浸潤はそれほど顕著ではない。
• 薬物療法を中止すると、胆汁うっ滞症候群が悪化します。

原発性胆汁性肝硬変と機械的（肝下）黄疸を区別することがしばしば必要となります。

これらの症例の診断の基礎は超音波検査（結石、腫瘍、総肝管、総胆管の外部圧迫の検出）、逆行性胆道造影、コンピューター断層撮影であり、診断が不明瞭な症例では腹腔鏡検査や開腹手術も使用されます。

原発性胆汁性肝硬変の鑑別診断

病気	特徴	AMA	肝生検
PBC	女性は病気になりやすい かゆみを伴う 血清ALP値が高い	明らかにされる	胆管損傷 リンパ細胞のクラスター 小さな段階的壊死 小葉は無傷である 隔壁周囲胆汁うっ滞
原発性硬化性胆管炎	男性は病気になりやすい 潰瘍性大腸炎に関連する 胆道造影検査による診断	存在しないか、力価が低い	胆管の線維化および増殖 管のタマネギの皮線維症
サルコイドーシスの胆汁うっ滞型	頻度に男女差はありません。 黒人は病気になりやすい かゆみを伴う 血清ALP値が高い 胸部X線写真の変化	なし	多数の肉芽腫 胆管の中等度の変化
自己免疫性胆管症	女性は病気になりやすい 血清SF値が高い 血清中のAHAの高力価	なし	胆管損傷 リンパ細胞のクラスター 小さな段階的壊死
胆汁うっ滞性薬物反応	病歴 薬の服用開始から6週間以内の発現 鋭いスタート	なし	単核細胞、時には好酸球による門脈への浸潤；肉芽腫および脂肪浸潤の形成

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

処理 原発性胆汁性肝硬変。

治療の目標は、肝病変の進行阻止または改善、合併症（慢性胆汁うっ滞および肝不全）の治療、そして最終的には肝移植です。アルコールおよびあらゆる肝毒性薬は避けるべきです。ウルソデオキシコール酸（4.3～5 mg/kgを1日2回経口投与、または3.25～3.75 mg/kgを1日4回食事とともに経口投与）は、肝障害を軽減し、生存期間を延長し、肝移植を遅らせます。約20%の患者は、4か月の治療後も生化学的パラメータに改善が見られず、これらの患者は病状が進行し、数年以内に肝移植が必要になる可能性があります。提案されている他の薬剤は、全体的な臨床転帰を改善しないか、矛盾する結果をもたらします。これらの薬剤には、グルココルチコイド、ペニシラミン、コルヒチン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、クロラムブシルなどがあります。

そう痒はコレスチラミン（6～8gを1日2回経口投与）でコントロールできます。そう痒のある患者の中には、ウルソデオキシコール酸とUFOが奏効する患者もいれば、リファンピシンやナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬が奏効する患者もいます。脂肪吸収不良には、カルシウムとビタミンA、D、E、Kの補給が必要になる場合があります。骨粗鬆症では、カルシウム補給に加え、ビタミンD、運動療法、ビスホスホネート、エストロゲン、またはラロキシフェンを併用する必要があります。進行期には、門脈圧亢進症または肝硬変の治療が必要になる場合があります。

肝移植は良好な転帰をもたらします。一般的な適応症は、再発性静脈瘤出血、難治性腹水、重度の掻痒、肝性脳症などの非代償性肝疾患です。肝移植後1年生存率は90%を超え、5年生存率は80%を超えます。原発性胆汁性肝硬変は、発症後数年間で約15%の患者に再発が見られますが、この所見は臨床的に重要ではありません。

対症療法

かゆみや脂肪便を軽減するために、原発性胆汁性肝硬変の対症療法がすべての患者に対して行われます。

腸管への胆汁の流れが不十分なためにビタミンDとカルシウムが失われると骨軟化症が起こり、ビタミンDとカルシウムの補充で治療します。骨粗鬆症は骨軟化症よりもはるかに一般的であり、臨床的意義もはるかに大きいです。治療は困難ですが、カルシウム、日光浴、そして運動量の増加が必要です。ホルモン補充療法は可能ですが、乳がんのリスクが高まります。カルシトニン療法は効果がないことが証明されています。

免疫抑制剤

これらの有効性は低く、コルチコステロイドの投与で顕著な改善が得られる自己免疫性慢性活動性肝炎よりもはるかに低い。アザチオプリン、ペニシラミン、クロラムブシルは効果がないことが示されている。コルチコステロイドの使用は臨床症状を軽減し、生化学的パラメータを改善する可能性があるが、骨吸収の増加を伴うため、使用は望ましくない。

小規模な研究では、シクロスポリンAが症状を緩和し、生化学的パラメータを改善することが示されています。肝生検データは、疾患の進行を遅らせることを示唆しています。この薬剤の使用は、腎毒性と高血圧作用のために制限されており、長期使用は安全ではありません。

メトトレキサート15mgを週1回経口投与することで、症状の重症度を軽減し、血清アルカリホスファターゼ値およびビリルビン値を低下させる効果もあります。肝生検では炎症の減少が認められます。メイヨー予後指数は変化していません。副作用としては、白血球数および血小板数の減少傾向が挙げられ、これは可逆的な骨髄毒性を示唆しています。間質性肺炎は症例の12～15%に発生しますが、治療中止およびコルチコステロイド投与により回復します。メトトレキサートは生存率にほとんど影響を与えません。原発性胆汁性肝硬変の経過に対するこの薬剤の効果は非常に多様です。一般的に、この薬剤はこの疾患に処方されるべきではなく、現在進行中の臨床試験でのみ使用されています。

コルヒチンはコラーゲンの合成を阻害し、その破壊を促進します。原発性胆汁性肝硬変患者において、コルヒチンは肝臓の合成機能を改善しますが、生存率には影響しません。コルヒチンは安価な薬剤であり、副作用もほとんどありませんが、原発性胆汁性肝硬変におけるその有効性はごくわずかであると認識する必要があります。

ウルソデオキシコール酸は肝臓に対して無毒の親水性胆汁酸で、内因性胆汁酸の肝毒性を軽減します。高価で、通常は体重1kgあたり13～15mgを1日2回、昼食後と夕食後に服用します。フランスで実施されたプラセボ対照試験では、ウルソデオキシコール酸が病気の進行を遅らせ、生存率を高め、肝移植の必要性を減らすことが示されました。血清ビリルビン値は低下します。ベースラインのビリルビン値が高く、肝硬変が存在する場合、治療結果は悪化しました。カナダで実施された試験では、あまり有望な結果が得られませんでした。血清ビリルビン値は低下し、生化学的パラメータは改善しましたが、臨床症状、肝臓の組織学的所見、生存率、または肝移植前の治療期間に変化はありませんでした。メイヨークリニックでプラセボを使用した試験では、ウルソデオキシコール酸を投与された患者で、血清ビリルビン値が2倍になるまでの時間がわずかに長くなっただけでした。肝臓の組織学的所見には変化がありませんでした。病気の初期段階では、転帰は良好でした。このテーマに関するすべての研究を対象としたメタアナリシスでは、生存率と肝移植までの期間が有意に、しかしわずかに延長することが示されました。ウルソデオキシコール酸は原発性胆汁性肝硬変の治療における万能薬ではありません。しかし、肝移植が予定されている末期患者を除くすべての患者に投与されるべきです。早期の無症状患者にウルソデオキシコール酸を投与するかどうかの判断は難しく、治療費を考慮した上で個別に決定されます。

より低用量の薬剤による併用療法がより効果的である可能性があり、例えば、コルヒチンとウルソデオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸とメトトレキサートを組み合わせることができます。

現在、原発性胆汁性肝硬変に対する十分に効果的な特異的治療法は存在しません。病気の初期段階では、ウルソデオキシコール酸の投与によってある程度の改善がもたらされます。

実施された研究には多くの欠点があり、短期間で、対象患者数も少なかった。このように経過が長く、変化に富む疾患においては、いかなる介入においても統計的に有意な長期的効果を特定することは困難である。いかなる研究においても、各群の患者数を明示すべきである。疾患の初期段階、無症状の段階では、気分が良い患者は治療を全く必要としない。予後不良で進行した疾患の場合、治療の効果も期待できない。研究には、疾患の中間段階にある患者も含めるべきである。いかなる治療の有効性を評価する場合も、大規模な対照臨床試験の結果に依拠する必要がある。

食道静脈瘤からの出血は、真性結節性肝硬変を発症する前の早期段階で発生する可能性があります。そのため、このような患者に対する門脈大静脈シャント術が良好な効果をもたらすことは驚くべきことではありません。肝性脳症はまれにしか発生しません。特に低リスク群の患者に対する治療成績は良好です。場合によっては、ステントを用いた経頸静脈肝内門脈大循環シャント術が効果的です。

胆石は、著しい痛みを引き起こす場合、または総胆管内にある場合を除き、摘出すべきではありません。胆嚢摘出術の適応は非常に稀であり、患者の耐容性も低いためです。

肝臓移植

肝移植は、患者の活動性が著しく低下し、実質的に外出が困難な場合に適応となります。また、難治性掻痒、腹水、肝性脳症、食道静脈瘤からの出血、反復性感染症なども肝移植の適応となります。早期に移植を行うと、成功率と費用対効果が向上します。血清ビリルビン値が150μmol/L（9mg%）を超えた場合は、肝移植センターへの紹介が適切と考えられます。

移植後の生存率は大幅に向上します。肝移植後の1年生存率は85～90%、5年生存率は60～70%に達します。25%の症例では、通常は胆管消失症候群の発症により、再移植が必要となります。手術後、患者の状態は大幅に改善することがよくあります。

血清中のAMA力価は最初の数ヶ月は低下しますが、その後再び上昇します。この疾患は、移植肝の損傷が原因で再発すると考えられます。あるグループでは、移植後1年で患者の16%に再発の組織学的所見が認められました。この疾患の症状は通常は現れませんが、一部の患者では掻痒感が発現しました。

最初の1～3ヶ月間は骨密度が低下し、深刻な結果を招く可能性があります。骨粗鬆症は、安静とコルチコステロイド療法によって引き起こされると考えられます。移植後9～12ヶ月で、新たな骨の形成と骨密度の増加が始まります。

免疫性胆管症

原発性胆汁性肝硬変に類似した疾患を発症した患者の約5%では、血清中にAMAは検出されません。同時に、血清中に高力価のAHAと抗アクチン抗体が検出されます。この疾患の臨床症状は通常、認められません。肝臓の組織学的変化は、原発性胆汁性肝硬変の所見と一致します。プレドニゾロンの投与により、臨床的および生化学的パラメータがいくらか改善されます。組織学的には、肝臓の炎症の軽減が認められますが、胆管の障害は残存しており、血清中のGGT値は非常に高くなります。これらの症例は、原発性胆汁性肝硬変と自己免疫性慢性肝炎が併発した疾患です。

予測

原発性胆汁性肝硬変は、症状がない場合、その経過を予測することが困難であり、患者本人やその家族にとって診断を非常に困難にします。症状が全く現れないケースもあれば、進行性の悪化が認められるケースもあります。現在、末期の原発性胆汁性肝硬変患者は、肝移植によって救命可能です。

無症候性原発性胆汁性肝硬変の平均余命は、一般人口と比較して短縮していません。文献に記載されている症状発現の期間は大きく異なっており、これはおそらく研究対象となった患者群の特性と研究方法によって決定づけられていると考えられます。疾患の持続期間は診断時期によって異なります。メイヨークリニックやロイヤルフリー病院などの専門施設では、通常、疾患の進行期にある患者を診察するため、オスロやニューカッスルなどの地域センターの患者よりも臨床症状が現れる可能性が高くなります。一般的に、無症候性原発性胆汁性肝硬変の患者は、2～7年後に臨床症状が発現します。

臨床症状がみられる場合、肝移植の最適な時期を決定する上で、予後は特に重要です。血清ビリルビン値が常に100μmol/l（6mg%）を超える場合、患者の平均余命は2年未満となります。さらに、臨床症状、高齢患者、肝脾腫、腹水、血清アルブミン値が435μmol/l（3g%）未満の場合、生存率は低下します。組織学的検査で段階的壊死、胆汁うっ滞、橋渡し線維化、肝硬変が検出された場合、予後はさらに悪化します。

静脈瘤は平均5.6年後に患者の31%に発生し、そのうち48%はその後出血します。血清ビリルビン値が高く、組織学的変化が顕著な場合、静脈瘤の発生率はさらに高くなります。食道静脈瘤が発見された場合、1年生存率は83%、3年生存率は59%です。初回出血後の1年生存率は65%、3年生存率は46%です。

個々の患者の生存期間を正確に予測できるモデルは存在しません。これらのモデルは、疾患の動態を反映する多くの要因を考慮していません。静脈瘤からの出血など、生命を脅かす突発的な合併症を予測することもできません。

末期は約1年間続き、黄疸が急速に悪化し、黄色腫と掻痒は消失するのが特徴です。血清アルブミン値と総コレステロール値は低下し、浮腫と腹水が発生します。末期には、通常は食道静脈瘤からの止血困難な出血を伴う肝性脳症の発作がみられます。グラム陰性菌による感染症（敗血症）が併発し、死に至ることもあります。

原発性胆汁性肝硬変は、通常 15 ～ 20 年で末期に進行しますが、この期間は患者によって異なります。原発性胆汁性肝硬変は、長年にわたり生活の質に影響を与えない場合があります。無症状の患者では、臨床症状は通常 2 ～ 7 年後に現れますが、10 ～ 15 年後に現れることもあります。臨床症状の発症後、平均生存期間は 10 年です。急速な病気の進行の予後徴候には、症状の急速な悪化、組織学的変化の進行、高齢、浮腫の出現、関連する自己免疫疾患の存在、ビリルビン、アルブミン、PT、または INR の変化などがあります。皮膚掻痒が消失し、黄色腫が縮小し、血清コレステロール値が低下する場合、予後は不良です。

原発性胆汁性肝硬変は、肝内胆管の進行性破壊を特徴とする自己免疫性肝疾患であり、胆汁うっ滞、肝硬変、および肝不全を引き起こします。患者は通常、診察では無症状ですが、疲労感を訴えたり、胆汁うっ滞（例：掻痒、脂肪便）および肝硬変（例：門脈圧亢進症、腹水）の症状が現れる場合があります。臨床検査では、胆汁うっ滞、IgM濃度の上昇、および血清中の特徴的な抗ミトコンドリア抗体が認められます。診断と病期を確認するために、通常は肝生検が必要です。治療には、ウルソデオキシコール酸、コレスチラミン（掻痒治療）、脂溶性ビタミンの投与などがあり、病気が進行した場合は肝移植が行われます。

[ 44 ]