メタボリックシンドロームの原因と病態

メタボリックシンドロームの原因

メタボリックシンドロームの主な原因は、先天性または後天性のインスリン抵抗性、すなわち末梢組織（肝臓、筋肉、脂肪組織など）のインスリンに対する不応性です。インスリン抵抗性の遺伝的素因は、多くの遺伝子の変異と関連しています。同時に、インスリン抵抗性はメタボリックシンドロームの原因ではなく、メタボリックシンドロームの別の構成要素であるという仮説が提唱されています。この結論は、異なる民族集団（黒人、米国の白人、メキシコ系アメリカ人）におけるメタボリックシンドローム構成要素の有病率に関する研究に基づいています。得られたデータの分析により、メタボリックシンドロームの病因に別の遺伝的因子が存在すると想定することができました。この仮説上の因子はZ因子と呼ばれています。これは、インスリン感受性組織、内皮、血圧調節システム、脂質およびリポタンパク質代謝と相互作用し、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高血圧、および脂質異常症の発症を引き起こします。メタボリックシンドロームにおける高インスリン血症は、インスリン抵抗性を背景とした身体の代償状態であると考えられています。

インスリン抵抗性の発生に寄与する外的要因には、過食、運動不足の生活習慣、肥満、そして生活における社会文化的特徴などが挙げられます。肥満では、血漿中の遊離脂肪酸濃度が上昇します。遊離脂肪酸は、筋肉や肝臓組織におけるインスリンの作用を阻害し、ブドウ糖刺激によるインスリン分泌を抑制します。

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メタボリックシンドロームの病因

メタボリックシンドロームの主な発症メカニズムは、視床下部-下垂体-副腎系の過敏症の発症です。慢性的なストレス（うつ病、不安、喫煙、アルコール摂取）に対する体の反応は、この軸の急性活性化として現れます。グルコースと脂質の代謝に影響を与えるコルチゾールの合成が増加します。コルチゾールは、筋肉と肝臓組織のインスリンに対する感受性を低下させ、それによってインスリン抵抗性の形成に寄与します。コルチゾールとACTHの分泌増加に加えて、女性はテストステロンとアンドロステンジオンの合成が増加し、それが高アンドロゲン症の発症につながります。これは、女性の性ホルモン結合グロブリンのレベルの低下によっても促進されます。男性では、ACTHによるゴナドトロピン放出ホルモンの阻害作用により、テストステロンレベルが低下します。男性の低テストステロンレベルと女性の高テストステロンレベルも、インスリン抵抗性の発症に寄与します。コルチゾールとインスリンの高値、成長ホルモンの低値、そして男性においてはテストステロンの低値は、主に腹部における脂肪組織の過剰な蓄積に寄与します。これは、内臓脂肪型脂肪細胞におけるステロイドホルモン受容体の高密度化によるものです。したがって、視床下部-下垂体-副腎系の活動亢進は、メタボリックシンドロームの基本的な兆候であるインスリン抵抗性と内臓肥満の発症を説明できます。

インスリン抵抗性への反応として、代償的に高インスリン血症が進行し、メタボリックシンドロームの発症に重要な役割を果たします。メタボリックシンドロームでは、食前および食後（食後または75gのブドウ糖摂取後2時間後）のインスリン値が著しく上昇し、これがインスリン抵抗性の重症度を高めます。同化作用および抗炎症作用を有するホルモンであるインスリンは、血管壁の平滑筋細胞の増殖と遊走を促進し、肥満の発症を促します。これらのプロセスは、早期の動脈硬化の発症につながります。

メタボリックシンドロームでは、心血管疾患を発症するリスクが2～5倍に増加しますが、これは主に高インスリン血症によるものです。インスリンはコレステロールの合成速度を高め、細胞膜上のLDLコレステロール受容体の数を増加させることで、細胞によるコレステロールの吸収を増加させます。同時に、HDLコレステロールの助けを借りて細胞からコレステロールを除去するプロセスが阻害されます。細胞内コレステロール代謝におけるこれらの変化は、動脈硬化性プラークの形成に大きな役割を果たします。

動脈性高血圧症、そしてメタボリックシンドロームの他の構成要素の病因は、高インスリン血症とインスリン抵抗性に基づいています。高インスリン血症は、交感神経系の活動の慢性的な亢進と尿細管におけるナトリウム貯留を引き起こします。これらの要因はいずれも血圧の上昇を引き起こします。また、βアドレナリン受容体の慢性刺激も重要な役割を果たし、主に内臓脂肪組織における脂肪分解を引き起こし、遊離脂肪酸のレベルを上昇させます。そして、遊離脂肪酸はインスリン抵抗性と高インスリン血症を悪化させます。

メタボリックシンドロームでは、炭水化物代謝は3つの段階を経ます。インスリン抵抗性を伴う正常血糖から、耐糖能異常、そして明らかな2型糖尿病へと移行します。2型糖尿病の病態は、インスリン抵抗性に加え、インスリン分泌障害の存在も示唆しています。β細胞における脂質含有量の増加がインスリン分泌障害を引き起こすという証拠があります。1日のインスリン分泌量を増加させることは可能ですが、インスリン分泌の初期段階が失われ、食後血糖が上昇します。肝細胞のインスリン抵抗性は、肝臓による夜間のブドウ糖産生の増加として現れ、空腹時の早朝高血糖を引き起こします。

メタボリックシンドロームは、血清中のトリグリセリド値の上昇とHDL値の減少を伴う脂質異常症の発症を特徴とします。動脈硬化性LDL値の上昇が最も多く認められます。脂質異常症は、インスリン抵抗性/高インスリン血症のプロセスによって引き起こされます。

高尿酸血症は、インスリン抵抗性症候群の他の要素と併発することが多いため、メタボリックシンドロームの構成要素の一つと考えられています。血漿中の尿酸値が上昇する主な原因は、メタボリックシンドロームにおける最も重要な病態生理学的障害の一つである慢性高インスリン血症です。

メタボリックシンドロームにおける血液凝固系の障害は、糖尿病で観察されるものと同一ですが、炭水化物代謝状態が正常化した後も消失しません。糖尿病に加えて、高インスリン血症、脂質異常症、遊離脂肪酸レベルの上昇、ビタミンE欠乏などが、過凝固状態の発症に関与しています。