リバスチグミン

リバスチグミンは、アルツハイマー病やパーキンソン病による認知症におけるコリン作動性伝達障害による認知機能障害を軽減します。

適応症 リバスチグミン

アルツハイマー病による軽度から中等度の認知症の対症療法。

特発性パーキンソン病患者の軽度から中等度の認知症の対症療法。

リリースフォーム

• 1 カプセルには、リバスチグミン酒石酸塩 2.4 mg (リバスチグミン 1.5 mg に相当)、またはリバスチグミン酒石酸塩 4.8 mg (リバスチグミン 3 mg に相当) が含まれています。
• 添加物：微結晶セルロース、ヒプロメロース、無水コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム。
• カプセルシェル：ゼラチン、ラウリル硫酸ナトリウム、黄色酸化鉄（E 172）、赤色酸化鉄（E 172）（3 mg カプセル）、二酸化チタン（E 171）。

剤形：ハードカプセル。

基本的な物理化学的性質：

• ハードカプセル 1.5 mg: 不透明な本体と黄色のキャップを備えたハードゼラチンカプセル。カプセルの内容物 - ほぼ白色からわずかに黄色の粉末。
• ハードカプセル 3 mg: 不透明な本体とオレンジ色のキャップを備えたハードゼラチンカプセル。カプセルの内容物はほぼ白色からわずかに黄色の粉末です。

薬力学

リバスチグミンはカルバメート型のアセチルおよびブチリルコリンエステラーゼ阻害剤であり、機能を妨げずにコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンの分解を遅らせることでコリン作動性伝達を促進すると考えられています。

リバスチグミンは標的酵素と相互作用し、共有結合複合体を形成して酵素を一時的に不活性化します。健康な若年男性において、3 mgの経口投与は、投与開始から1.5時間で脳脊髄液（CSF）中のアセチルコリンエステラーゼ（AChE）活性を約40%低下させます。酵素活性は、最大阻害効果に達してから約9時間後にベースライン値に戻ります。アルツハイマー病患者において、リバスチグミンによるCSF中のAChE活性の抑制は、試験された最高用量である6 mgを1日2回投与するまで、用量依存的でした。リバスチグミンを投与された14名のアルツハイマー病患者のCSF中のブチリルコリンエステラーゼ活性の抑制は、AChE活性の抑制と同等でした。

薬物動態

吸収：リバスチグミンは速やかに完全に吸収されます。血漿中の最高濃度（Cmax）は約1時間で到達します。標的酵素と薬物の相互作用により、投与量を増加させた場合と比較して、約1.5倍のバイオアベイラビリティが期待できます。投与後の絶対バイオアベイラビリティ

3mg - 約36% ± 13%。リバスチグミンを食事中に投与すると、吸収（Tmax）が90分遅延し、Cmaxが低下し、AUCが約30%増加します。

分布：リバスチグミンのタンパク質結合率は約40%です。血液脳関門を容易に通過し、見かけの分布容積は1.8～2.7 L/kgです。

代謝 -- リバスチグミンは、主に加水分解によって、コリンエステラーゼの作用により、迅速かつ広範囲に脱カルバミル化されます（血漿中半減期は約1時間）。in vitroにおいて、この代謝物はアセチルコリンエステラーゼをわずかに阻害します（10%未満）。

In vitro試験に基づくと、以下のシトクロムP450アイソザイムによって代謝される薬物との薬物動態学的相互作用は予想されません：CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19、またはCYP2B6。in vitro試験および動物実験のデータに基づくと、主要なシトクロムP450アイソザイムはリバスチグミンの代謝にほとんど関与していません。リバスチグミン0.2mgを静脈内投与した場合の血漿からのクリアランスは、約130L/時でしたが、2.7mgを静脈内投与した場合は70L/時に減少しました。

排泄：リバスチグミンは尿中に未変化体として存在せず、主な排泄経路は代謝物の形で腎排泄されます。14C-リバスチグミン投与後、腎排泄は速やかに行われ、24時間以内にほぼ完了します（90%以上）。

投与量の1%未満が便中に排泄されます。アルツハイマー病患者において、リバスチグミンまたはその脱カルバミル化代謝物の蓄積は検出されていません。

薬物動態分析により、アルツハイマー病患者にリバスチグミンをカプセルで最大 12 mg/日まで投与すると、ニコチン投与によりリバスチグミンの経口クリアランスが 23% 増加することが判明しました。

高齢者 - 高齢者のリバスチグミンのバイオアベイラビリティは若い健康なボランティアよりも高いのに対し、50 歳から 92 歳のアルツハイマー病患者を対象とした研究では、加齢によるバイオアベイラビリティの変化は見られませんでした。

肝機能障害のある患者。軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、リバスチグミンのCmaxは健常者と比較して約60%高く、AUCは2倍以上でした。

腎機能障害患者：中等度の腎機能障害患者では、リバスチグミンのCmaxおよびAUCは健常者と比較して2倍以上高かった。しかし、重度の腎機能障害患者では、リバスチグミンのCmaxおよびAUCに変化は認められなかった。

投薬および投与

治療は、アルツハイマー型認知症またはパーキンソン病に伴う認知症の診断と治療に精通した医師によって開始および監督されるべきです。診断は最新のガイドラインに従って行う必要があります。リバスチグミン療法は、介護者が患者の服用量を定期的にモニタリングできる場合にのみ開始してください。

リバスチグミンは1日2回、朝と夕方に食事と一緒に服用してください。カプセルはそのまま飲み込んでください。

初回投与量は1日2回1.5mgです。

用量漸増：初期用量は1.5mgを1日2回投与します。この用量が忍容性良好であれば、少なくとも2週間の治療後、3mgを1日2回投与に増量できます。その後、4.5mg、さらに6mgを1日2回投与に増量する場合は、現在の用量に対する忍容性に基づいて増量し、この用量で2週間治療した後でのみ増量できます。

パーキンソン病による認知症の患者様で、副作用（例：吐き気、嘔吐、腹痛、食欲不振）、体重減少、または錐体外路症状の悪化（例：振戦）が認められた場合は、1回または複数回の投与をスキップすることができます。副作用が消失しない場合は、1日投与量を以前の忍容性に優れた用量まで一時的に減量するか、投与を中断してください。

維持量：有効量は1日2回3〜6mgです。

最大の治療効果を得るには、患者は忍容性の高い最高用量を服用する必要があります。推奨される最大用量は1日2回6mgです。

維持療法は、患者にとって有益である限り継続することができます。したがって、リバスチグミンの臨床的有用性は、特に1日2回3mg未満の用量で投与されている患者においては、定期的に再評価する必要があります。3ヶ月間の治療後も認知症症状の重症度が軽減しない場合は、治療を中止する必要があります。さらに、治療効果の兆候が見られなくなった場合も、治療の中止を検討する必要があります。

リバスチグミンに対する個々の反応を予測することはできません。しかし、中等度認知症を伴うパーキンソン病患者と幻視を伴うパーキンソン病患者において、最も良好な治療効果が認められました。

治療効果を研究するための 6 か月を超える臨床試験は実施されていません。

治療の再開。

治療を3日以上中断した場合は、1.5mgを1日2回から再開してください。その後、上記のように用量を調整してください。

腎臓および肝臓の機能障害。

軽度から中等度の腎機能不全および肝機能不全では薬剤の効果が増強するため、個々の忍容性に応じて漸増投与により正確に用量を調節することが推奨されます。リバスチグミンオリオンカプセルは、厳密なモニタリングを行うことを条件に、重度の肝機能障害患者にも使用できます。

小児: リバスチグミンは小児には適応されません。

妊娠中に使用する リバスチグミン

動物において、リバスチグミンおよび／または代謝物は胎盤を通過します。妊娠中のリバスチグミンの使用に関する臨床データはありません。動物における周産期および産後試験において、妊娠期間の延長が認められました。リバスチグミンは、絶対に必要な場合を除き、妊婦には使用しないでください。

授乳期間：リバスチグミンは動物において乳汁中に排泄されることが報告されています。リバスチグミンが母乳中に排泄されるかどうかは不明です。したがって、リバスチグミンを投与されている女性は授乳しないでください。

生殖能力：動物実験では、生殖能力および胚・胎児の発育への悪影響は認められていません。リバスチグミンがヒトの生殖能力に及ぼす影響は不明です。

禁忌

この薬剤は、リバスチグミン、他のカルバメート誘導体、または製剤中のいずれかの賦形剤に対して過敏症の既往歴のある患者には禁忌です。

既往歴における接触性アレルギー性皮膚炎は、パッチの形でリバスチグミンを含む薬剤の適用を背景に発生しました。

副作用 リバスチグミン

最も一般的な副作用は、特に用量漸増中に吐き気（38%）や嘔吐（23%）などの胃腸障害です。臨床試験では、女性は男性よりも胃腸障害や体重減少の影響を受けやすいことが示されています。

副作用の発生率は、以下のように分類されます: 非常に頻繁 (≥ 1/10); 頻繁 (≥ 1/100、< 1/10); まれ (≥ 1/1000、< 1/100); まれ (≥ 1/10000 ～ < 1/1000); 非常にまれ (< 1/10000); 頻度不明 (入手可能なデータから判断できない)。

アルツハイマー病による認知症患者では、リバスチグミン治療中に副作用が観察されています。

感染症と感染症。

非常にまれ：尿路感染症。

精神障害。

頻繁に起こるもの: 興奮、混乱、悪夢、不安。

まれ：不眠症、うつ病。

非常に稀：幻覚。

頻度不明: 攻撃性、落ち着きのなさ。

神経系側。

非常に頻繁に起こる：めまい。

よく見られる症状: 頭痛、眠気、震え。

まれ：失神。

まれに、発作が起こる。

非常にまれ：錐体外路症状（パーキンソン病の悪化を含む）。

心臓血管系。

まれに、狭心症。

非常にまれ：不整脈（徐脈、心房室結節ブロック、心房細動、頻脈を含む）、動脈性高血圧。

頻度不明：洞結節弱化症候群。

消化管。

非常に頻繁に起こるもの：吐き気、嘔吐、下痢。

頻繁に起こる症状: 腹痛、消化不良。

まれに、胃潰瘍および十二指腸潰瘍。

極めてまれ：消化管からの出血、膵炎。

頻度不明：重度の嘔吐のいくつかの症例は食道破裂と関連している。

代謝および栄養障害。

非常によくある症状：食欲不振。

よくある症状: 食欲減退。

頻度不明：脱水症状。

肝胆道系。

まれ：肝臓パラメータの上昇。

頻度不明：肝炎。

皮膚と皮下組織。

頻繁に起こるもの: 発汗の増加。

まれに発疹が出る。

頻度不明：掻痒、アレルギー性皮膚炎（全身性）。

一般的な混乱。

頻繁に起こるもの: 疲労感の増加、無力症、倦怠感。

まれ: 偶発的な転倒。

研究結果。

頻繁に起こるもの: 体重の減少。

パーキンソン病による認知症患者では、リバスチグミン治療中に副作用が観察されています。

精神障害。

よく見られる症状: 不眠症、不安、落ち着きのなさ、幻覚、うつ病。

頻度不明：攻撃性。

神経系側。

非常によくある症状：震え。

よく見られる症状: めまい、眠気、頭痛、パーキンソン病の悪化、動作緩慢、ジスキネジア、運動低下、歯車現象。

まれ：ジストニア。

心臓血管系。

頻繁なもの: 徐脈、動脈性高血圧。

まれ：心房細動、心房室結節ブロック、動脈性低血圧。

頻度不明：洞結節弱化症候群。

消化管。

非常に頻繁に起こる：吐き気、嘔吐。

よく見られる症状: 下痢、食欲減退、腹痛、消化不良、唾液分泌の増加。

肝胆道系。

頻度不明：肝炎。

皮膚と皮下組織。

頻繁に起こるもの: 発汗の増加。

頻度不明：アレルギー性皮膚炎（全身性）。

筋骨格系と結合組織：

よく見られる症状: 筋肉の硬直。

代謝および栄養障害。

よく見られる症状: 食欲不振、脱水症状。

一般的な混乱。

よくあるケース: 偶発的な転倒。

よく見られる症状: 疲労感の増加、無力症、歩行障害、パーキンソン病様歩行。

過剰摂取

症状: 過剰摂取のほとんどの症例では臨床的兆候や症状は現れず、ほぼすべての患者が 24 時間以内にリバスチグミンによる治療を継続しました。

中程度の中毒では、縮瞳、紅潮、腹痛、吐き気、嘔吐、下痢などの消化器疾患、徐脈、気管支けいれん、気管支分泌物の増加、多汗症、不随意排尿および/または排便、流涙、低血圧、唾液の過剰分泌などのムスカリン様症状を伴うコリン作動性毒性が報告されています。

さらに重篤な場合には、筋力低下、線維束性収縮、発作、呼吸停止などのニコチンの影響が現れ、死に至る可能性もあります。

さらに、市販後期間中にめまい、震え、頭痛、眠気、錯乱、動脈性高血圧、幻覚および倦怠感の発生が観察されています。

治療：リバスチグミンの血漿中半減期は約1時間、アセチルコリンエステラーゼ阻害の持続時間は約9時間であるため、無症状の過量投与の場合、24時間以内に次のリバスチグミンを投与することは推奨されません。重度の悪心および嘔吐を伴う過量投与の場合は、制吐薬の使用を検討してください。その他の有害事象が発生した場合は、対症療法を使用してください。

重度の過剰摂取の場合、アトロピンを投与することができます。硫酸アトロピンの推奨開始用量は0.03 mg/kgで、その後、臨床症状に応じて増量します。スコポラミンを解毒剤として使用することは推奨されません。

他の薬との相互作用

リバスチグミンはコリンエステラーゼ阻害剤であるため、麻酔中にサクシニルコリンなどの筋弛緩薬の作用を増強する可能性があります。麻酔薬の選択には注意が必要です。必要に応じて、用量調節または一時的な投与中止を検討してください。

リバスチグミンは薬力学的作用があるため、他のコリン作動薬と併用しないでください。また、オキシブチニン、トルテロジンなどの抗コリン薬と相互作用する可能性があります。

様々なβ遮断薬（アテノロールを含む）とリバスチグミンの併用により、徐脈（失神につながる可能性がある）につながる相加作用が報告されています。最もリスクが高いのは心血管系β遮断薬との併用ですが、他のβ遮断薬を使用した患者にもリスクが報告されています。したがって、リバスチグミンをβ遮断薬と併用する場合、また徐脈を引き起こす他の薬剤（例：クラスIII抗不整脈薬、カルシウム拮抗薬、ジギタリス配糖体、ピロカルピン）と併用する場合にも注意が必要です。

徐脈は発作性心室頻拍（torsades de pointes）発症の危険因子であるため、リバスチグミンを、発作性心室頻拍（torsades de pointes）を引き起こす可能性のある薬剤、例えば抗精神病薬などと併用しないでください。一部のフェノチアジン（クロルプロマジン、レボメプロマジン）、ベンザミド（スルピリド、スルトプリド、アミスルプリド、チアプリド、ベラリプリド）、ピモジド、ハロペリドール、ドロペリドール、シサプリド、シタロプラム、ジフェナミル、エリスロマイシンIV、ハロファントリン、ミソラスチン、メタドン、ペンタミジン、モキシフロキサシンは慎重に使用し、必要に応じて臨床モニタリング（ECG）を実施する必要があります。

健康な被験者を対象とした試験において、リバスチグミンとジゴキシン、ワルファリン、ジアゼパム、またはフルクセチンとの薬物動態学的相互作用は認められませんでした。リバスチグミンは、ワルファリン作用下でのプロトロンビン時間の増加に影響を与えません。ジゴキシンとリバスチグミンを併用した場合、心臓伝導への望ましくない影響は認められませんでした。

リバスチグミンはブチリルコリンエステラーゼを介した他の薬剤の代謝を阻害する可能性がありますが、代謝相互作用は起こりにくいようです。

保管条件

25℃以下の温度で子供の手の届かないところに保管してください。

特別な指示

副作用の頻度と重症度は、通常、用量の増加に伴って増加します。治療を数日以上中断した場合は、副作用（嘔吐など）の発生リスクを低減するため、1.5mgを1日2回投与して再開してください。

本剤の承認取得後の使用過程において、投与経路（経口、経皮）に関わらず、リバスチグミンを投与した一部の患者において、アレルギー性皮膚炎（播種性）の発現に関するデータが得られました。このような症例では、本剤の使用を中止する必要があります。

患者とその介護者には、関連する反応が発生する可能性について適切な方法で知らせる必要があります。

用量漸増：用量増加後すぐに副作用（例：アルツハイマー病による認知症患者における高血圧および幻覚、パーキンソン病による認知症患者における錐体外路症状の悪化、特に振戦）が観察されています。用量を減量することで軽減する可能性があります。その他の症例では、薬剤の投与を中止しました。

吐き気や嘔吐などの胃腸障害は、特に治療開始時および用量増加時に観察されています。副作用は女性でより多く見られます。

長期にわたる下痢や嘔吐の結果として脱水症状の兆候が現れる患者には、重篤な合併症の危険性があるため、静脈内輸液の投与およびリバスチグミン投与量の減量または中止が推奨されます。

アルツハイマー病では、リバスチグミンを含むコリンエステラーゼ阻害剤の使用に伴い、体重が減少することがあります。治療中は患者の体重をモニタリングする必要があります。

リバスチグミン投与に伴う重度の嘔吐が認められた場合は、適切な用量調節が推奨されます。重度の嘔吐の一部の症例では、食道破裂が認められています。特に、このような現象は、用量漸増後または高用量のリバスチグミン投与後に観察されています。

リバスチグミンは徐脈を引き起こす可能性があり、これは発作性心室性トルサード・ド・ポアント（torsades de pointes）の発症リスク因子であり、特にリスク因子を有する患者において顕著です。発作性心室性トルサード・ド・ポアント（torsades de pointes）の発症リスクが高い患者、例えば、非代償性心不全の患者、最近心筋梗塞を発症した患者、徐脈性不整脈の患者、低カリウム血症または低マグネシウム血症の傾向がある患者、あるいはQT間隔を延長させる薬剤および／または発作性心室性頻拍（torsades de pointes）を有する患者には、本剤は慎重に使用する必要があります。

他のコリン作動薬と同様に、洞結節筋弱化症候群または伝導障害（洞結節ブロック、心房室結節ブロック）の患者にリバスチグミンを処方する場合には注意が必要です。

他のコリン作動性物質と同様に、リバスチグミンは胃液分泌を増加させる可能性があります。活動性胃潰瘍または十二指腸潰瘍のある患者、あるいはこれらの疾患の素因がある患者に本剤を処方する場合には注意が必要です。

コリンエステラーゼ阻害剤は、喘息または閉塞性肺疾患の病歴がある患者には慎重に投与する必要があります。

コリン作動薬は、尿路閉塞や発作を誘発または悪化させる可能性があります。これらの病態に罹患しやすい患者を治療する際には注意が必要です。

アルツハイマー病やパーキンソン病による重度の認知症、その他のタイプの認知症、または他のタイプの記憶障害（例：加齢に伴う認知機能の低下）の患者におけるリバスチグミンの使用の可能性は調査されていません。

他のコリン作動薬と同様に、リバスチグミンは錐体外路症状を悪化させたり誘発したりする可能性がある。パーキンソン病に伴う認知症患者においては、症状の悪化（動作緩慢、ジスキネジア、歩行障害など）や振戦頻度の増加が認められた症例が報告されている。これらの現象のためにリバスチグミン投与を中止せざるを得なかった症例もあった（振戦による投薬中止率は、リバスチグミン群で1.7%、プラセボ群で0%であった）。これらの事象については、臨床モニタリングが推奨される。

肝機能および腎機能に障害のある患者

臨床的に重大な肝機能障害および腎機能障害を有する患者では、副作用の発現頻度が高くなる可能性があります。このカテゴリーの患者においては、個々の忍容性に応じてリバスチグミンの用量を慎重に調整することが推奨されます。重度の肝機能障害を有する患者におけるリバスチグミンの使用は研究されていません。

体重50kg未満の患者

体重が50kg未満の患者は副作用が発現する可能性が高いため、このような患者では薬剤による治療を中止する可能性が高いです。

モーター輸送やその他のメカニズムを運転する際の反応速度に影響を与える能力。

アルツハイマー病は、運転能力や機械の操作能力を徐々に低下させる可能性があります。さらに、リバスチグミンは、特に治療開始時および用量増加時に、めまいや眠気を引き起こす可能性があります。その結果、リバスチグミンは車両の運転能力や機械の操作能力に軽微または中等度の影響を及ぼします。したがって、リバスチグミンを投与されている認知症患者は、自動車の運転能力や複雑な機械の操作能力を定期的に主治医が評価する必要があります。

賞味期限

5年。