尿細管の軽微な変化（リポイドネフローゼ）

糸球体の微細な変化（リポイドネフローゼ）は、光学顕微鏡検査や免疫蛍光染色では検出されません。電子顕微鏡検査でのみ、有柄状の上皮細胞（ポドサイト）の融合が認められ、これがこのタイプの糸球体腎炎におけるタンパク尿の主な原因と考えられています。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

原因 尿細管のわずかな変化（リポイドネフローゼ）

病因の 1 つの仮説によれば、糸球体の血管透過性を高める因子 (T リンパ球によって生成される) の結果として、糸球体の最小限の変化 (リポイド腎症) が発生します。

この形態は小児に多く見られ、特に男児では女児の2倍の頻度で認められますが、高齢者を含む成人にも見られます。例えば、A. Davison (1996) による60歳以上のネフローゼ症候群患者317名を対象とした観察では、11%に糸球体の軽微な変化が認められました。

「微小糸球体変化（リポイド腎症）」は、多くの場合、上気道感染症、アレルギー反応（食物アレルギー、虫刺され、薬物、ワクチン接種）の後に発症し、アトピー性疾患、アレルギー性疾患（喘息、湿疹、牛乳不耐症、花粉症）を合併することが多い。また、他の感染症が先行する場合もある。連鎖球菌の役割は証明されておらず、抗連鎖球菌抗体価は健常者よりも低い場合がある。腫瘍性疾患（リンパ腫、腸癌、肺癌など）との関連が散発的に報告されているが、膜性腎症よりもまれである。家族性症例が知られており、兄弟姉妹に多くみられることから、遺伝的素因の可能性が示唆されている。

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

症状 尿細管のわずかな変化（リポイドネフローゼ）

多くの患者は、微小糸球体変化（リポイドネフローゼ）の以下の症状を報告します：ネフローゼ症候群（大量のタンパク尿、重度の浮腫、全身浮腫、重度の低アルブミン血症、血液量減少、極めて重度の脂質血症を伴う）。小児では腹水がよく発生し、腹痛を伴うこともあります。重度の血液量減少を伴うと、腹痛と皮膚の紅斑を伴うネフローゼクリーゼ、循環不全を伴う心血管ショック、四肢冷感が生じることがあります。

幼児では、ネフローゼ症候群全体の80～90%に「軽微な変化」が認められ、青年では50%、成人では10～20%に認められます。10歳未満の小児で、選択的タンパク尿を呈し、血尿、高血圧、高窒素血症、補体価の低下を伴わないネフローゼ症候群の場合、「軽微な変化」が認められる可能性が非常に高いため、腎生検を行う必要はありません。

しかし、このような孤立したネフローゼ症候群（その「純粋な」形態）が常に観察されるわけではありません。患者の20～25％に中等度の赤血球尿が見られ、小児の10％および成人の30～35％に拡張期高血圧が見られます。最小限の糸球体変化を示す成人の47％に動脈性高血圧が見られ、33％に一過性の顕微鏡的血尿が見られ、96％に高トリグリセリド血症が見られ、41％に一過性の高尿酸血症が見られます。男性と女性の比率は1：1.4です。

まれに、窒素老廃物の貯留や急性腎不全などの最小限の糸球体変化（リポイドネフローゼ）の症状が観察されますが、これは重度の血液量減少、タンパク質沈殿によるネフロン内閉塞、基底膜の隙間の閉鎖を伴う足細胞の顕著な接着、重度の間質性浮腫、過凝固に基づいている可能性があります。

赤沈は急激に上昇します。増悪期には、IgG値は通常低下し、IgEまたはIgM値、フィブリノーゲンが上昇することがあります。C3補体価は正常範囲ですが、増加する場合もあります。

この病態において、コルチコステロイド療法は最も効果的であり、多くの場合1週間以内に浮腫が消失します。その後、ステロイド依存症を呈しながら再発を繰り返す場合もありますが、慢性腎不全に至ることはほとんどありません。

合併症の中で最も重篤なものは、血液量減少性ショック、ネフローゼ発作、血栓症、重篤な感染症です。抗生物質やグルココルチコイドが使用される以前の過去においては、これらの合併症により、発症後5年以内に60%以上の小児が死亡していました。現在では、再発や合併症の可能性はあるものの、予後は非常に良好で、5年生存率は95%以上となっています。

処理 尿細管のわずかな変化（リポイドネフローゼ）

尿路感染症におけるネフローゼ症候群は自然寛解する可能性もありますが、長い期間を経て発症します。成人および高齢者では、長期にわたるネフローゼ症候群の合併症、特に心血管疾患（早期動脈硬化）および血栓症のリスクが高まります。これらの合併症は危険であるため、免疫抑制療法（コルチコステロイド、細胞増殖抑制薬、シクロスポリン）が一般的に受け入れられています。

新たにネフローゼ症候群と診断された場合は、以下が推奨されます。

• プレドニゾロンを1mg/(kg x 日)の用量で、完全寛解（タンパク尿 <0.3g/日）が達成されるまで少なくとも6～8週間投与する。
• 8週間以内に患者の50%に寛解が認められ、12～16週間以内に患者の60～80%に寛解が認められます。部分寛解（タンパク尿<2.0～3.0 g/日、>0.3 g/日）が認められた場合、微小糸球体変化（リポイドネフローゼ）の治療をさらに6週間以上継続し、その後、48時間投与で毎月0.2～0.4 mg/kgずつ減量しながら、隔日投与に切り替えることが可能です。その後、患者の20～40%に再発が認められます。
• 寛解が起こらない場合は、合計 4 ～ 6 か月間、徐々に用量を減らしながらプレドニゾロンを投与することが推奨され、この後にのみ患者はコルチコステロイドに耐性があるとみなされます。

65歳以上の患者で、ステロイド療法による副作用のリスクが高く、再発リスクが比較的低い場合は、プレドニゾロンの投与量を減らし、より速やかに投与を中止します。ステロイド療法による重篤な合併症が発生した場合は、速やかに投与を中止する必要があります。

^{小児にはプレドニゾロン（体表面積}1m2あたり60mg 、または2～3mg/kg×1日、最大80～100mg/日）が推奨されます。この用量は、寛解（タンパク尿が3日間以上消失）が得られるまで投与されます。寛解は治療開始後4週間で患者の90%に得られ、その後はプレドニゾロンを1日おきに服用します。

高用量コルチコステロイドの禁忌例（糖尿病、心血管疾患、重度の脂質異常症、末梢血管の閉塞性動脈硬化症、精神疾患、骨粗鬆症など）の場合、微小糸球体変化（リポイドネフローゼ）の治療は、シクロホスファミド（2mg/kg×日）またはクロルブチン（0.15mg/kg×日）から開始されます。尿路感染症の場合、これらの投与により8～12週間で寛解が得られる可能性があります。このアプローチの有効性は、成人および高齢者の両方で確認されています。

再発の治療

• ネフローゼ症候群の初回再発の治療は、発症時と同じ規則に従って行われます。寛解に至るまで、成人にはプレドニゾロンを1mg/kg×1日、小児には60mg/m² × ^{1日で投与します。その後、徐々に投与量を減らし、1日おきにプレドニゾロン（小児には40mg/m²} ×48時間、成人には0.75mg/kg×48時間）を服用するようになり、さらに4週間継続します。
• 頻繁な再発、ステロイド依存、あるいはグルココルチコイドの顕著な副作用（コルチコイド過剰症）がみられる場合は、細胞増殖抑制薬（プレドニゾロンの減量）が処方されます。アルキル化細胞増殖抑制薬は通常12週間（他の形態学的変異よりも短い期間）投与されます。この場合、ステロイド依存患者の約3分の2が2年間寛解を維持します。微小糸球体変化（リポイドネフローゼ）に対する細胞増殖抑制薬による長期治療は、寛解の発現と持続期間を延長させるだけでなく、重篤な副作用のリスクも増大させます。
• 再発が続く場合、細胞増殖抑制剤の反復投与は毒性効果が蓄積されるため推奨されません。顕著な副腎皮質機能亢進症が認められない場合は、副腎皮質ステロイドが再び使用されます。最初はメチルプレドニゾロンパルス（10～15 mg/kgを3日間連続で静脈内投与）、次にプレドニゾロンを経口投与（0.5 mg/kg×1日）し、寛解が得られるまで続けます。このレジメンは、副腎皮質ステロイド療法の合併症のリスクを軽減します。副腎皮質機能亢進症が発生した場合は、グルココルチコイドによる寛解後、シクロスポリンを初期用量（5 mg/kg×1日）で処方します。寛解が6～12か月間維持された場合、シクロスポリンの用量を徐々に（2か月ごとに25%ずつ）減らし、最小維持用量（通常は2.5～3 mg/kg×1日以上）を決定します。いずれにしても、治療開始から 2 年経過したら、腎毒性のリスクがあるため、シクロスポリンの投与を中止する必要があります。

小児と比較して、成人はグルココルチコイドへの反応が遅く、その効果も低いです。ネフローゼ症候群の完全寛解は、小児では90%が治療開始後4週間以内に達成されますが、成人では8週間以内では50～60%、16週間以内では80%にとどまります。これは、小児と成人の治療レジメンの違い、特に小児ではグルココルチコイドの投与量（体重1kgあたり2～3倍）が高いことに起因します。

同時に、成人の再発リスクは小児よりも低く、これはおそらく初期治療期間が長いことが原因と考えられます。微小糸球体変化（リポイドネフローゼ）に対するグルココルチコイドによる初期治療期間が長いほど、寛解期間も長くなることが証明されています。

小児における腎不全発症リスクはごくわずかですが、60 歳を超える患者では 14% の症例で慢性腎不全が発症します。

初回エピソードまたは再発時にステロイド抵抗性が生じた場合には、上記の計画に従って、細胞増殖抑制薬（2～3ヶ月間）またはシクロスポリンAを使用します。心筋梗塞（MI）の形態学的診断を受けた患者で、高用量プレドニゾロンによる糸球体の微小変化（リポイド腎症）に対する十分な長期治療に反応しない場合、反復生検で遅かれ早かれ巣状分節性糸球体硬化症が検出され、特別な治療アプローチが必要となることに注意する必要があります。したがって、尿路感染症の患者を治療する際には、以下の点に留意する必要があります。

• 成人、特に高齢患者におけるネフローゼ症候群の合併症のリスクは、小児よりも高くなります。
• プレドニゾロンによる標準的な 6 ～ 8 週間の治療では、心筋梗塞の成人患者の半数にのみ寛解がみられます。
• 12～16 週間治療を継続すると、ほとんどの患者で症状が寛解します。
• ステロイド療法に禁忌がある場合は、細胞増殖抑制剤による治療を開始します。
• 頻繁に再発を繰り返す場合やステロイド依存の場合は、細胞増殖抑制剤やシクロスポリンが使用されます。