肺胞性肺タンパク症

肺胞タンパク症は原因不明の肺疾患であり、肺胞にタンパク質脂質物質が蓄積し、中等度に進行する呼吸困難を特徴とします。

肺胞タンパク症は、肺胞にサーファクタントが蓄積する病気です。肺胞タンパク症の原因はほとんどの場合不明です。呼吸困難、倦怠感、疲労感などの症状が現れます。肺胞タンパク症の診断は、気管支肺胞洗浄液の検査結果に基づいて行われますが、特徴的なX線画像および臨床検査所見の変化が認められます。気管支肺胞洗浄は治療にも用いられます。治療が奏効すれば、予後は概して良好です。

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肺胞タンパク症は 1958 年に初めて報告されました。主に 30 ～ 50 歳の人に発生し、男性に多く見られます。

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肺胞タンパク症の原因

肺胞タンパク症の原因と病態は明確に解明されていません。病因については、ウイルス感染、遺伝性代謝疾患、職業性危険因子（プラスチック製造など）などが仮説として挙げられています。

肺胞タンパク症は、ほとんどの場合特発性で、30～50歳の一見健康な男女に発症します。まれに二次性型として、急性珪肺症、ニューモシスチス・イロベチ（旧称P.カリニ）感染症、造血悪性腫瘍または免疫抑制状態、アルミニウム、チタン、セメント、またはセルロース粉塵への著しい吸入曝露を受けた患者に発症することがあります。また、新生児呼吸不全を引き起こす先天性型もまれに存在します。特発性型と二次性型の病態生理学的メカニズムの類似点や相違点に関するデータは存在しません。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）の異常な活性に起因する肺胞マクロファージによるサーファクタント産生障害が本疾患の一因と考えられており、単核細胞GM-CSF/IL-13/IL-5受容体共通β鎖の機能低下または抑制（本疾患の一部の小児では認められるが、成人では認められない）と関連している可能性がある。また、ほとんどの患者で抗GM-CSF抗体が検出されている。二次性吸入性肺胞タンパク症では、中毒性肺障害が疑われるものの、その機序は証明されていない。

組織学的検査では、肺胞が無細胞性のPAS陽性リポタンパク質サーファクタントで満たされていることが明らかになる。肺胞細胞および間質細胞は正常のままである。最もよく侵されるのは肺の後基底区域である。胸膜および縦隔は通常、侵されない。

肺胞タンパク症の病理形態学的所見は、以下の特徴によって特徴付けられます。

• 主に肺の基底部と後部の病変であり、前区の病変はまれであり、胸膜と縦隔は無傷である。
• 表面に粒状の明るい灰白色の結節が存在する。
• 肺胞と細気管支に多量のタンパク質脂質物質が存在すること。
• 肺胞細胞の過形成および肥大II型。

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肺胞タンパク症の症状

肺胞タンパク症の主な症状は、徐々に悪化する呼吸困難と咳です。呼吸困難は、最初は主に運動時に現れ、その後は安静時にも現れます。咳は痰を伴わないか、少量の黄色い痰を伴いますが、喀血は非常にまれです。患者は発汗、体重減少、全身倦怠感、運動能力の低下、胸痛（まれな症状）などの症状も訴えます。体温はしばしば上昇し（通常38℃まで）、これは主に細菌以外の重複感染（ノカルジア、アスペルギルス、ジプトコッカスなど）が加わることで起こります。二次感染がない場合、持続的な発熱は典型的ではありません。

患者の診察では、主に吸気性の呼吸困難に注意を払う必要があります。病気が進行し、呼吸不全が重症化すると、チアノーゼ、いわゆる「ドラムスティック」や「時計の眼鏡」（ヒポクラテスの指）の症状が現れます。

肺の身体診察では、主に肺の下部で短縮した打診音が聴取されます。聴診では、肺胞呼吸の弱まり、肺の病変部での穏やかな捻髪音、そして頻度は低いものの、微細な泡状のラ音も聴取されます。

心血管系の検査では、頻脈と心音の鈍化が認められます。慢性肺疾患は、この病気が長期間持続した場合に発症します。腹部臓器の検査では、顕著な変化は認められません。

肺胞タンパク症の診断

診断には気管支肺胞洗浄液の検査が必要であり、場合によっては経気管支生検も併せて行う必要がある。洗浄液は通常、乳白色または濁色で、PAS陽性であり、サーファクタントを豊富に含むマクロファージ、Tリンパ球の増加、およびサーファクタントアポプロテインAの高値を示す。気管支鏡検査が禁忌の場合、または気管支肺胞洗浄液の検査で有益な結果が得られない場合は、胸腔鏡下または開胸肺生検を行う。治療前には、通常、高解像度CT（HRCT）、肺機能検査、動脈血ガス分析、および標準的な臨床検査が実施される。

HRCTでは、すりガラス陰影、小葉内構造の肥厚、そして典型的な多角形の小葉間隔壁が認められます。これらの変化は特異的ではなく、リポイド肺炎、気管支肺胞癌、ニューモシスチス・イロベチによる肺炎の患者にも認められます。

肺機能検査では、一酸化炭素拡散能 (DLCO) がゆっくりと低下していることが明らかになりますが、これは肺活量、残気量、機能的残気量、全肺活量の低下とは釣り合いが取れないことが多いです。

臨床検査値には、赤血球増多症、高ガンマグロブリン血症、血清LDH活性の上昇、血清サーファクタントタンパク質AおよびDの上昇などが挙げられます。これらの所見はいずれも病態を示唆するものの、特異的ではありません。動脈血ガス検査では、病気が進行している場合は、中等度から軽度の運動時、または安静時に低酸素血症が認められることがあります。

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肺胞タンパク症の臨床検査

1. 血球算定。有意な変化は認められない。ヘモグロビンおよび赤血球数の中等度の減少、赤沈値の上昇がみられる可能性がある。下気道の重複感染が起こると白血球増多が現れる。
2. 一般尿検査。原則として病理学的変化は認められません。
3. 血液生化学検査。アルブミン値のわずかな低下、ガンマグロブリン値の上昇、総乳酸脱水素酵素値の上昇（特徴的な徴候）がみられる可能性があります。
4. 免疫学的検査：Bリンパ球、Tリンパ球、免疫グロブリンの含有量は通常正常です。循環血中の免疫複合体は検出されません。
5. 血液ガス組成の測定。ほとんどの患者は安静時でも動脈性低酸素血症を呈します。罹病期間が短く軽症の場合、運動後に低酸素血症が認められます。
6. 気管支洗浄液の検査。特徴的な所見として、洗浄液中のタンパク質含有量が正常値の10～50倍に増加することが挙げられます。気管支洗浄液の免疫ペルオキシダーゼ反応が陽性であることは、診断上非常に重要です。二次性肺タンパク症の患者では、この反応は陰性です。また、肺胞マクロファージ含有量が非常に低いことも重要な診断所見であり、好酸球性顆粒封入体が認められます。洗浄液の沈渣では、「好酸球性顆粒」は細胞と結合することなく、自由に存在しています。
7. 喀痰検査。喀痰中には多数のPAS陽性物質が検出されます。

肺胞タンパク症の機器診断

1. 肺のX線検査。肺胞タンパク症のX線所見は以下のとおりです。
   • 両側の小さな局所的な暗化、主に下部と中部に位置し、融合する傾向がある。
   • 肺の根元の領域における対称性または非対称性の黒ずみ（肺水腫に見られるパターンに似た「蝶」状の浸潤パターン）
   • 間質線維性変化（病気の最終段階で検出される可能性があります）
   • 胸腔内リンパ節、胸膜、心臓に変化は認められない。
2. 肺の換気機能の検査。典型的には拘束性呼吸不全が進行性肺活量の低下として現れます。気管支閉塞の徴候は通常は検出されません。
3. 心電図：主に左胸部誘導においてT波の振幅が減少する可能性があり、これは動脈性低酸素症の結果として心筋ジストロフィーが進行していることを反映していると考えられます。
4. 肺組織生検の検査。診断を確定するために、肺組織生検（経気管支、開胸、胸腔鏡）を実施します。肺胞内のタンパク質脂質滲出液は、組織化学的PAS反応を用いて測定します。この方法では、グリコーゲン、糖脂質、中性ムコタンパク質、糖タンパク質、シアロムコタンパク質が検出されます。シッフ試薬で染色すると、タンパク質脂質物質は紫色またはライラックレッド色を呈します。免疫ペルオキシダーゼ反応も実施します。この反応は、原発性肺胞タンパク症では陽性、二次性では陰性です。

肺組織の生化学を電子顕微鏡で検査すると、肺胞と肺胞マクロファージにプレート状のサーファクタントが存在することがわかります。

原発性および二次性肺胞タンパク症（白血病、ニューモシスチス感染症）の鑑別診断においては、PAS陽性物質の局在性を考慮する必要があります。原発性肺胞タンパク症では、PAS陽性物質は肺胞全体に均一に染色されますが、二次性では局所的（顆粒状）に染色されます。

肺胞タンパク症の検査プログラム

1. 一般的な血液検査と尿検査。
2. 痰中のPAS陽性物質の含有量の分析。
3. 生化学血液検査：血液中の総タンパク質、タンパク質分画、総LDH含有量の測定。
4. 3 つの投影における肺の X 線写真。
5. スパイロメトリー。
6. 心電図。
7. 気管支洗浄水の研究（タンパク質含有量、肺胞マクロファージ数、PAS反応の設定、免疫ペルオキシダーゼとの反応の測定）
8. 肺組織生検の検査（肺胞内のタンパク質脂質滲出液の検出、免疫ペルオキシダーゼ反応およびPAS反応の実施）。

肺胞タンパク症の治療

肺胞タンパク症の症状が全くないか、軽度であれば、治療は必要ありません。重度の呼吸困難を呈する患者には、全身麻酔下、二腔気管内チューブを用いた人工呼吸下で気管支肺胞洗浄（TBLA）を行います。片方の肺を最大15回洗浄し、塩化ナトリウム溶液の量は1～2リットルです。もう片方の肺は人工呼吸器で換気します。その後、反対側の肺でも同様の処置を行います。移植片で病気が再発するため、肺移植は適切ではありません。

全身性グルココルチコイドには治療効果がなく、二次感染のリスクを高める可能性があります。本疾患の治療におけるGM-CSF（静脈内または皮下）の役割については、明確な説明が必要です。オープン試験では、対象患者の57%で臨床的回復が認められています。

肺胞タンパク症の予後はどのようなものですか?

肺胞タンパク症の予後は比較的良好と考えられています。肺胞タンパク症は長期にわたる疾患であり、緩徐に進行する経過を特徴とします。患者の25%は自然治癒する可能性があります。残りの患者は、気管支肺洗浄を主な治療法とすることで、著しい改善が見られる可能性があります。予後不良の場合、重度の呼吸不全または非代償性肺心疾患により死亡する可能性があります。

治療を行わない場合、肺胞タンパク症は患者の10%で自然に治癒します。40%の患者では1回の気管支肺胞洗浄で治癒しますが、それ以外の患者では長年にわたり6～12ヶ月ごとの洗浄が必要です。5年生存率は約80%です。最も一般的な死因は呼吸不全で、通常は診断後1年以内に発生します。マクロファージ機能の低下により、マイコバクテリア、ノカルジア、その他の微生物（アスペルギルス、クリプトコッカス、その他の日和見真菌）による二次的な肺感染症が発生することがあります。これらの感染症は治療が必要です。