びまん性中毒性甲状腺腫の治療

現在、びまん性中毒性甲状腺腫の治療法は主に3つあります。薬物療法、外科的介入（甲状腺亜全摘出）、そして放射性ヨウ素療法です。びまん性中毒性甲状腺腫の治療に利用可能なすべての方法は、上昇した甲状腺ホルモン値を正常値まで低下させます。これらの治療法にはそれぞれ適応と禁忌があり、個々の患者に合わせて判断する必要があります。治療法の選択は、疾患の重症度、甲状腺の大きさ、患者の年齢、および併存疾患によって異なります。

びまん性中毒性甲状腺腫の薬物治療

びまん性中毒性甲状腺腫の薬物治療には、チオ尿素製剤であるメルカゾリル（外国の類似体であるメチマゾールおよびチアマゾール）、カルビマゾール、プロピルチオウラシルが使用されます。これらは、モノヨードチロシンからジヨードチロシンへの変換レベルで甲状腺ホルモンの合成を阻害します。最近、抗甲状腺薬が体の免疫系に及ぼす影響に関するデータが出てきました。メルカゾリルの免疫抑制効果と甲状腺ホルモンの合成への直接的な影響により、びまん性中毒性甲状腺腫の治療においてメルカゾリルが他の免疫抑制剤よりも優れていることが明らかになっています。なぜなら、他の免疫抑制剤はいずれも甲状腺ホルモンの合成を阻害し、甲状腺に選択的に蓄積する能力がないからです。メルカゾリルによる治療は、病気の重症度に関係なく行うことができます。ただし、薬物治療が成功するには、甲状腺がグレードIIIまで増大することが条件となります。より重症の場合、甲状腺機能亢進薬による前処置の後、外科的治療または放射性ヨウ素療法が行われます。メルカゾリルの投与量は、疾患の重症度に応じて1日20～40mgです。

治療は、脈拍数、体重、臨床血液検査を管理しながら行われます。甲状腺中毒症の症状が軽減した後、メルカゾリルの維持量（2.5～10 mg /日）が処方されます。びまん性中毒性甲状腺腫の薬物療法の総期間は12～18か月です。維持量での病状の悪化や病気の再発のためにメルカゾリルを中止できない場合は、患者を外科的治療または放射性ヨウ素療法に紹介する必要があります。再発傾向のある患者をメルカゾリルで長年治療することは推奨されません。甲状腺刺激ホルモンの産生増加を背景に甲状腺の形態学的変化が起こる可能性があるためです。多くの著者が、数年にわたる長期の甲状腺機能抑制療法の結果として甲状腺癌が発生する可能性を指摘しています。

抗甲状腺薬治療中の免疫変化の活性を判定する信頼できる方法はまだありません。寛解またはその欠如を予測するには、甲状腺刺激抗体の判定が推奨されます。甲状腺機能正常状態に達し、甲状腺刺激抗体の含有量が減少しない場合は、通常、再発が発生します。最新のデータによると、HLAシステムによる組織適合性の判定が有用な場合があります。特定の抗原（B8、DR3）のキャリアでは、薬物療法後に有意に高い頻度の再発が観察されました。抗甲状腺薬による治療中は、毒性アレルギー反応（掻痒、蕁麻疹、無顆粒球症など）、甲状腺腫誘発作用、薬剤誘発性甲状腺機能低下症などの合併症が観察される場合があります。最も深刻な合併症は無顆粒球症で、患者の0.4〜0.7％に発生します。この病気の最初の兆候の1つは咽頭炎であるため、喉の痛みや不快感の出現に関する患者の訴えを無視してはいけません。末梢血中の白血球数を注意深く監視する必要があります。メルカゾリルの他の副作用には、皮膚炎、関節痛、筋肉痛、発熱などがあります。抗甲状腺薬に対する不耐性の症状が現れた場合は、メルカゾリルによる治療を中止する必要があります。甲状腺腫誘発作用は、甲状腺ホルモンの合成が過度に阻害され、それに続いてTSHが放出され、甲状腺の肥大と過形成を引き起こす結果です。甲状腺機能正常症が達成されたときに甲状腺腫誘発作用を防ぐために、メルカゾリルによる治療にチロキシン25〜50 mcgが追加されます。

ヨウ素製剤の治療的使用は現在厳しく制限されています。びまん性中毒性甲状腺腫（バセドウ病）の患者では、これらの薬剤を長期投与すると、甲状腺が肥大し、甲状腺中毒症に対する十分な代償作用が得られないまま硬化します。薬剤の効果は一時的であり、ヨウ素剤および抗甲状腺薬への不応性とともに甲状腺中毒症の症状が徐々に再発することがしばしば観察されます。抗甲状腺薬の使用は、びまん性中毒性甲状腺腫の患者の血中甲状腺刺激活性レベルに影響を与えません。ヨウ素製剤が独立した治療法として使用されることは稀です。

びまん性中毒性甲状腺腫は、妊娠12週まで人工妊娠中絶の医学的適応です。現在、軽度から中等度のびまん性中毒性甲状腺腫と軽度の甲状腺腫を伴う妊娠の場合、抗甲状腺薬が処方されます。より重度の甲状腺中毒症の場合、患者は外科的治療が勧められます。妊娠中は、抗甲状腺薬の投与量を最小限（20 mg/日以下）に減らす必要があります。抗甲状腺薬（プロピシルを除く）は、授乳中は禁忌です。抗甲状腺物質はチロキシンとは異なり、胎盤を通過するため、妊娠中に抗甲状腺薬を追加することは禁忌です。したがって、母親の甲状腺機能を正常に保つには、胎児にとって望ましくないメルカゾリルの投与量を増やす必要があります。

びまん性中毒性甲状腺腫の治療に使用される抗甲状腺薬には、ヨウ素の甲状腺への浸透を阻害する過塩素酸カリウムが含まれます。過塩素酸カリウムの投与量は、甲状腺によるヨウ素¹³¹の吸収量に応じて決定されます。軽症の場合は0.5～0.75 g/日、中等症の場合は1～1.5 g/日が処方されます。過塩素酸カリウムの使用は、消化不良症状や皮膚アレルギー反応を引き起こすことがあります。この薬剤の服用に伴うまれな合併症として、再生不良性貧血や無顆粒球症などがあります。したがって、この薬剤を使用する際には、末梢血像の系統的なモニタリングが必須条件となります。

炭酸リチウムは、軽度から中等度の甲状腺中毒症の独立した治療薬として用いられる場合があります。リチウムが甲状腺機能に影響を及ぼす可能性としては、甲状腺におけるホルモン合成の直接的な阻害と、末梢におけるチロニン代謝への影響の2つが考えられます。炭酸リチウム300mg錠は、症状の重症度に応じて1日900～1500mgの用量で処方されます。血中リチウムイオンの有効治療濃度は0.4～0.8mEq/Lであり、望ましくない副作用が生じることはほとんどありません。

びまん性中毒性甲状腺腫における心血管疾患の形成の病因的メカニズムを考慮して、β遮断薬（インデラル、オブジダン、アナプリリン）が甲状腺機能亢進薬と併用されます。私たちのデータによると、β遮断薬はびまん性中毒性甲状腺腫（バセドウ病）の治療手段の可能性を大幅に広げ、その合理的な使用は治療の有効性を高めるのに役立ちます。これらの薬を処方する適応症は、甲状腺機能抑制薬による治療に劣らない持続性頻脈、期外収縮の形での心調律障害、心房細動です。薬の処方は、個人の感受性を考慮し、心電図制御下で患者の予備的な機能検査を行って行われます。薬の投与量は40 mgから100-120 mg /日です。適切な投与量の兆候は、心拍数の低下、心臓の痛み、および副作用がないことです。 5〜7日間のβ遮断薬による複合療法を背景に、明確な肯定的な効果が得られ、患者の全身状態が改善し、心拍数が遅くなり、期外収縮が減少または消失し、頻脈性の心房細動が正常または徐脈性になり、場合によっては心拍リズムが回復し、心臓領域の痛みが軽減または消失します。β遮断薬の投与は、以前に甲状腺機能亢進薬で治療されたが効果がほとんどなかった患者に肯定的な効果をもたらし、さらに場合によってはメルカゾリルの投与量を大幅に減らすことができます。β遮断薬は、少量の甲状腺機能亢進薬にも不耐性のある患者の術前準備に効果的に使用されます。このような場合、オブジダンまたはアテノロールをプレドニゾロン（10〜15 mg）またはヒドロコルチゾン（50〜75 mg）と組み合わせて投与することで、甲状腺中毒症の臨床的補償を達成できます。 β遮断薬は交感神経系（交感神経遮断作用）に作用し、心筋に直接作用して酸素需要を減少させます。さらに、これらの薬剤は甲状腺ホルモンの代謝にも影響を与え、チロキシンを不活性型のトリヨードチロニン（逆トリヨードチロニン、RT _3） T _{3 に変換します。T3}レベルの低下と_RT3の増加は、プロプラノロールが末梢における甲状腺ホルモン代謝に及ぼす特異的な作用と考えられています。

コルチコステロイドは、びまん性中毒性甲状腺腫の治療に広く使用されています。コルチコステロイドの有益な効果は、びまん性中毒性甲状腺腫における相対的副腎機能不全の代償、甲状腺ホルモン代謝への影響（グルココルチコイドの影響下でチロキシンがRT _{3に変換される）}、および免疫抑制効果によるものです。副腎機能不全を代償するために、その重症度に応じて、プレドニゾロンを生理学的用量（10～15 mg /日）で使用します。より重症の場合は、グルココルチコイドの非経口投与が推奨されます。ヒドロコルチゾン50～75 mgを筋肉内または静脈内に投与します。

内分泌眼症の治療は、内分泌専門医と眼科医が共同で行い、疾患の重症度、免疫炎症過程の活性、および甲状腺機能不全の臨床徴候の存在を考慮します。びまん性中毒性甲状腺腫（バセドウ病）における眼症の治療を成功させるための前提条件は、甲状腺機能正常状態を達成することです。EOPの治療法はグルココルチコイド療法であり、免疫抑制、抗炎症、抗浮腫作用があります。プレドニゾロンの1日投与量は40〜80 mgで、2〜3週間後に徐々に減らし、3〜4か月後に完全に中止します。プレドニゾロンの眼球後投与は、眼球後部に瘢痕組織が形成され、血液とリンパ液の流出が妨げられるため不適切です。さらに、EOPにおけるGCの効果は、局所作用ではなく全身作用に関連しています。

免疫抑制剤（シクロホスファミド、シクロスポリン、アザチアプリン）による眼球突出およびミオパチーの治療有効性については、文献中に矛盾するデータがあります。しかし、これらの薬剤には多くの副作用があり、その有効性に関する説得力のあるエビデンスは未だ得られていません。したがって、これらの薬剤を広く使用することは推奨されません。

眼窩における病理学的過程の媒介因子としてインスリン様成長因子Iが考えられます。そのため、長時間作用型ソマトスタチン類似体であるオクトレオチドが眼症の治療薬として提案されています。オクトレオチドは成長ホルモンの分泌を抑制することでインスリン様成長因子Iの活性を低下させ、末梢におけるその作用を阻害します。

ステロイド抵抗性眼症では、血漿交換療法または血液吸着療法が行われます。血漿交換療法とは、体内から血漿を選択的に除去し、その後、新鮮凍結血漿をドナーから供給された血漿と交換する療法です。血液吸着療法には、免疫調節作用、解毒作用、グルココルチコイドに対する細胞の感受性向上など、幅広い作用があります。通常、血液吸着療法はステロイド療法と併用されます。治療コースは、1週間間隔で2～3回のセッションで構成されます。

重度の眼症では、顕著な眼球突出、結膜の浮腫および充血、注視の制限、輻輳の弱化、複視の発生、眼球の激しい痛みなどの症状が現れ、前眼部を保護しながら、眼窩領域に直接および側方からの遠隔放射線療法が行われます。放射線療法には抗増殖作用、抗炎症作用があり、サイトカインの産生と線維芽細胞の分泌活性を低下させます。少量の放射線療法（1コースあたり16〜20 Gy、1回75〜200 Rの線量を毎日または隔日で）の有効性と安全性が確認されています。最良の治療効果は、放射線療法とグルココルチコイドの併用で観察されます。放射線療法の有効性は、治療終了後2か月以内に評価する必要があります。

眼症の外科的治療は線維化段階で行われます。外科的介入には3つのカテゴリーがあります。

1. 角膜損傷による眼瞼手術。
2. 複視がある場合の眼球運動筋の矯正手術。
3. 軌道減圧。

甲状腺中毒性クリーゼの治療は、主に血中の甲状腺ホルモン濃度の低下、副腎機能不全の緩和、脱水の予防と対処、心血管疾患および神経栄養障害の除去を目的としています。体温上昇、興奮、頻脈といった甲状腺中毒性反応が現れた場合は、危険な症状を解消するための対策を開始する必要があります。

患者には抗甲状腺薬とコルチコステロイドの投与量が増加します。クリーゼが発現した場合は、1%ルゴール液（ヨウ化カリウムをヨウ化ナトリウムに置き換える）が静脈内投与されます。

低コルチコイド機能障害の症状を緩和するために、高用量のコルチコステロイド（ヒドロコルチゾン400～600mg/日、プレドニゾロン200～300mg）やDOXA製剤が使用されます。ヒドロコルチゾンの1日投与量は患者の症状の重症度に応じて決定され、必要に応じて増量できます。

β遮断薬は、血行動態の異常および交感神経・副腎過敏症の症状を軽減するために使用されます。プロプラノロールまたはインデラルは、0.1%溶液1～5mgを静脈内投与しますが、24時間以内の投与量は10mgを超えないようにしてください。その後、経口薬（オブジダン、アナプリリン）に切り替えます。β遮断薬は脈拍と血圧をコントロールしながら慎重に使用し、徐々に中止する必要があります。

神経興奮の症状を軽減するために、バルビツール酸系薬剤と鎮静剤が適応となります。心不全の発症を防ぐ対策が必要です。加湿酸素の導入が適応となります。脱水と高体温は治療します。感染症が発生した場合は、広域スペクトル抗生物質が処方されます。

血液中に循環している大量の甲状腺ホルモンと免疫グロブリンをより速く除去する方法として、甲状腺中毒性クリーゼの患者の治療に血漿交換が使用されているとの報告があります。

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びまん性中毒性甲状腺腫の外科的治療

DTG の外科的治療の適応症は、大きな甲状腺腫、気管、食道および大血管の圧迫または変位、胸骨後甲状腺腫、心房細動を合併した重度の甲状腺中毒症、薬物療法を背景とした安定した代償の欠如および再発傾向、甲状腺中毒性薬物に対する不耐性です。

患者は、甲状腺機能亢進症治療薬とコルチコステロイドおよびβ遮断薬の併用による予備的な準備を行った後、外科的治療に紹介されます。メルカゾリルに対するアレルギー反応および不耐性がある場合は、コルチコステロイドおよびβ遮断薬の大量投与による必要な術前準備が行われます。手術の準備状況を示す主な臨床指標は、甲状腺機能正常に近い状態、頻脈の減少、血圧の正常化、体重の増加、および精神・感情状態の正常化です。

びまん性中毒性甲状腺腫では、OVニコラエフ法を用いて甲状腺筋膜下亜全摘出術が行われます。病態学的に裏付けられた包括的な術前準備と、外科的介入のすべての詳細の遵守は、術後の良好な経過と良好な手術結果を保証します。

医薬用途¹³¹ I

^{放射性ヨウ素131}を治療目的で使用することは、国内外の医療現場で広く認められています。

¹³¹ Iの治療目的の使用には、多数の実験研究が先行していました。動物に極めて広範囲の量^の131 Iを投与すると、甲状腺が完全に破壊されますが、他の臓器や組織には損傷を与えないことが確立されました。甲状腺に侵入した放射性ヨウ素は甲状腺内で不均一に分布し、治療効果は主に中心部に作用し、上皮の周辺領域はホルモン産生能力を保持します。このような選択的な濃縮と周辺組織への顕著な副作用がないことは、組織内で異なる挙動を示すベータ粒子とガンマ粒子の崩壊中に形成される同位体の物理的特性に依存しています。131 Iの主要部分は、^最大エネルギー0.612 MeV、飛程2.2 mm以下のベータ粒子です。これらの放射線は甲状腺組織の中心部に完全に吸収され、破壊しますが、周囲の副甲状腺、気管、喉頭、反回神経はほとんど放射線の影響を受けません。ベータ線とは対照的に、0.089～0.367MeVのエネルギーを持つガンマ線は、顕著な透過力を持っています。この場合、放射性同位元素による周辺組織への悪影響は、甲状腺腫の増大に比例して増大します。治療初期には、顕著な過形成領域にある腺の拡散部に放射性同位元素がより活発に集中し、その後、残りのリンパ節に蓄積することが確認されています。したがって、混合型甲状腺腫の治療効果は大幅に低く、当社のデータによると71%を超えることはありません。

治療の適応症¹³¹ I: 治療は 40 歳以上で実施する必要があります。外科的治療のリスクがある患者の重度の心不全、びまん性中毒性甲状腺腫 (バセドウ病) と結核の合併、重度の高血圧、過去の心筋梗塞、神経精神疾患、出血性症候群、甲状腺亜全摘出後の甲状腺中毒症の再発、患者が甲状腺に対する外科的介入を断固として拒否している場合。

^{131 I による}治療の禁忌: 妊娠、授乳中、小児期、思春期、若年、甲状腺の大きな肥大または甲状腺腫の胸骨後部位置、血液疾患、腎臓疾患、消化性潰瘍疾患。

病院での前治療には、心血管機能不全、白血球減少症、神経の過剰興奮に対する対策が含まれます。血流へのホルモン摂取量の増加を伴う治療期間中は、ヨウ素131の投与前数日と投与後2～4週間は抗甲状腺薬を処方する必要があります。しかし、この併用療法はヨウ素^{131の治療効果をある程度低下させるものの、顕著な副作用はありません。例えば、LG Alekseevらは、併用療法を用いた場合、甲状腺機能低下症は患者のわずか0.5～2.1%にしか見られなかったのに対し、ヨウ素131}のみの投与では甲状腺機能低下症の割合が7.4%に増加したと報告しています。

このような併用に加えて、ヨウ素¹³¹は甲状腺中毒症の多くの症状を緩和することが知られているβ遮断薬と併用することができます。ヨウ素^{131による治療のための患者の合理的な準備においては、ビタミン療法、特にビタミンB群と}アスコルビン酸の複合体の使用が非常に重要です。

治療線量を選択する際には、疾患の重症度が重要です。したがって、私たちのデータによると、中等度の甲状腺中毒症患者の平均線量は4～7.33 mCi、重度の患者では11.38 mCiでした。スキャンによって決定される腺の質量も同様に重要です。線量選択において、腺内のヨウ素¹³¹含有量の診断指標は重要な役割を果たします。これらの指標が高いほど、使用する線量も高くなることが指摘されています。線量を計算する際には、実効半減期も考慮されます。甲状腺中毒症の重症患者では、実効半減期が大幅に短縮されます。線量を適切に選択するには、患者の年齢も考慮する必要があります。高齢者では腺の放射線に対する感受性が高まることが知られています。治療線量の選択に影響を与えるさまざまな理由から、この作業を容易にするためのいくつかの計算式が提案されています。

投与方法も同様に重要です。全量を一度に投与できると考える人もいれば、5〜6日後に分割して投与できると考える人もいます。最終的には、分割して長期間投与します。最初の方法の支持者は、この方法でヨウ素^131を使用すると、甲状腺中毒症が急速に解消され、甲状腺がヨウ素¹³¹に対する耐性を発現する可能性が排除されると考えています。分割法と分割して長期間投与する方法の支持者は、このような投与により体の個々の特性を考慮に入れることができるため、甲状腺機能低下症の発症を防ぐことができると主張しています。第1コースと第2コースの間の間隔（2〜3か月）は、最初のヨウ素曝露後の骨髄機能やその他の臓器の回復を可能にし、甲状腺の急速な破壊と体内の甲状腺ホルモンの最大限の氾濫を防ぎます。甲状腺機能低下症を防ぐには、薬を分割して投与する方が良いでしょう。さらに、重度の甲状腺中毒症の患者には、他の合併症（甲状腺中毒性クリーゼ、中毒性肝炎など）を予防するためにも、コースで薬剤を投与することが推奨されます。

中等症患者では、ヨウ素^131の単回投与で十分な場合があります。反復投与は2～3ヶ月間隔で行うのが最適です。反復投与量も実用上重要です。分割投与の場合は初回投与量より25～50%増量し、単回投与の場合は半量に減量します。

治療量を計算する場合、私たちのデータによると、中等度の甲状腺中毒症患者には甲状腺腫瘤1gあたり60～70μCi、重症患者および若年者には最大100μCiを投与する必要があり、すべての疾患形態の初期量は4～8μCiを超えてはなりません。治療効果は2～3週間で実感できます。発汗と頻脈が減少し、体温が下がり、体重減少が止まります。2～3ヶ月後には、動悸と脱力感は完全に消え、作業能力が回復します。治療後の完全寛解は、症例の90～95％で起こります。甲状腺中毒症の再発は、症例の2～5％以下で起こる可能性があります。混合性甲状腺腫の患者ではより多く発生し、DTGの患者では1％以下です。

I の治療効果を評価する基準は、チロキシン、トリヨードチロニン、甲状腺刺激ホルモンの含有量、チロリベリン検査、または甲状腺への 99mTc の含有によって決定される甲状腺の機能状態です。

^{治療後の最も初期の合併症は、 131} Iの導入後最初の数時間に発生することがあります（頭痛、動悸、全身の熱感、めまい、下痢、全身の痛み）。これらは長くは続かず、後遺症も残りません。晩期合併症は 5～6 日目に発生し、より顕著な症状（心血管機能不全の出現または悪化、関節痛および腫れ）が特徴です。首がわずかに大きくなり、甲状腺が赤くなって痛みが生じることがあります。いわゆる無菌性甲状腺炎が始まり、症例の 2～6 ％に認められます。黄疸も発生する可能性があり、これは中毒性肝炎を示しています。最も重篤な合併症は甲状腺中毒性クリーゼですが、0.88 ％を超える頻度で認められません。よくある合併症の 1 つは甲状腺機能低下症で、症例の 1～10 ％に認められます。

E. エリクソンらは、臨床症状に関わらず、血中TSH値が2倍になった場合、この合併症の治療としてチロキシン補充療法を開始すべきだと考えています。持続性甲状腺機能低下症は、ヨウ素の投与量が多い場合も少ない場合も発症する可能性があります。

予後と労働能力

びまん性中毒性甲状腺腫の患者の予後は、診断の迅速性と適切な治療によって決まります。病気の初期段階では、適切に選択された治療法に患者は通常良好に反応し、実質的に回復することが可能です。

びまん性中毒性甲状腺腫の診断が遅れ、適切な治療が行われない場合、病気の進行と労働能力の喪失につながります。副腎皮質機能不全、肝障害、心不全といった顕著な症状の出現は、病気の経過と転帰を複雑にし、患者の労働能力と生活の予後を悪化させます。

眼症の予後は複雑で、甲状腺中毒症の症状の推移と必ずしも一致するわけではありません。甲状腺機能正常状態に達した場合でも、眼症は進行することがよくあります。

びまん性中毒性甲状腺腫患者の適切な就労は、就労能力の維持に役立ちます。諮問専門委員会（AEC）の決定により、患者は重労働、夜勤、残業から免除されるべきです。びまん性中毒性甲状腺腫の重症型では、身体能力が急激に低下します。この間、患者は就労不能状態となり、VTEKの決定により障害認定に移行される場合があります。症状が改善すれば、精神労働または軽度の肉体労働に復帰することが可能です。就労能力については、個々の症例ごとに個別に判断されます。