羊水塞栓症

羊水塞栓症（AFE、妊娠性アナフィラクトイド症候群）は、妊娠の悲惨な合併症の1つであり、羊水、胎児細胞、毛髪、またはその他の破片が母親の肺循環に入り込み、突然の心肺機能低下や播種性血管内凝固症候群（DIC症候群）を引き起こします。

羊水塞栓症は、直接的な塞栓症や羊水そのものの存在とは異なります。[ 1 ],[ 2 ]

AFE の最初の記述は 1941 年に遡り、このとき Steiner と Lushbaugh は出産中に死亡した女性の肺循環中に胎児細胞を発見しました。[ 3 ] 全米羊水塞栓症登録のデータでは、この病態は典型的な塞栓症よりもアナフィラキシーに似ていることが示されている。特に、AFE の徴候や症状を示す女性で胎児組織や羊水成分が常に検出されるわけではない。伝統的に、羊水塞栓症の診断は、死後に母体の肺動脈血中に胎児扁平上皮細胞が存在するかどうかに基づいて行われていました。[ 4 ] しかし、胎児扁平上皮細胞は AFE を発症しない出産女性の循環中にも見られるため、診断は除外的であり、血行動態不安定性の他の原因が除外された後の臨床像に基づいています。

疫学

EOIの推定発生率は出生10万件あたり1.9～6.1件の範囲ですが、不正確な診断や非致死的症例の報告不足のため、正確な発生率は依然として不明です。[ 5 ],[ 6 ] 特筆すべきことに、EOIは2011年にドイツで出産時の死亡原因の第1位となり、日本では妊産婦死亡の24.3%を占めています。オーストラリアでは、EOIは妊産婦死亡の直接的な第1位の原因と認識されており、出生8,000～80,000件あたり1件の割合で発生しています。英国での発生率は出生10万件あたり2件と推定され、米国では出生10万件あたり約7.7件です。

EOVの症例の大部分（約70%）は分娩中に発症し、そのうち約19%は帝王切開時に、11%は経膣分娩後に発症します。注目すべきは、EOVは分娩後48時間まで発生する可能性があることです。まれに、妊娠中絶、羊水穿刺、中絶を誘発するための子宮内への高張食塩水注入、および妊娠初期または中期にEOVが発症する症例が報告されています。[ 7 ]

原因 羊水塞栓症

羊水塞栓症は原因不明で、予測が困難です。その発症は、母体年齢（特に35～40歳以上）、男児、妊娠早期、頸管熟化、羊水過多症、多胎妊娠、妊娠糖尿病、胎盤用手剥離、アジア系および黒人系、喘息、違法薬物使用、外傷など、様々な要因によって促進されます。陣痛誘発や脳血管障害、心疾患などの病態はAFEのリスクを高め、特に前置胎盤、子癇、子宮破裂、胎児発育不全、胎児死亡、胎盤早期剥離、母体腎疾患、心筋症、分娩後出血との強い関連性が認められます。

EOV の危険因子については矛盾するデータがあります。以前の多くの研究では、帝王切開、特に典型的な子宮切開は EOV のリスクを高めると結論付けられていました。この概念はその後修正され、どのようなタイプの帝王切開も EOV とは無関係であることがわかりました。同様に、羊水穿刺もかつては EOV のリスクを高めると考えられていましたが、現在では無関係であると考えられています。ある集団ベースのコホート研究では 149 件の EOV の症例が調査され、そのうち 80 件が死亡しました。その報告によると、自然経膣分娩では帝王切開よりも EOV のリスクが 12 倍高く、器械による経膣分娩では帝王切開のリスクがほぼ 3 倍でした。彼らは、致死的な EOV の場合、帝王切開が保護因子であると結論付けました。羊水注入は、子宮膨張の増加に起因すると考えられる、妊娠性アトピー性皮膚炎（AEPO）のリスクを3倍に増加させることと相関している[ 8 ]。特筆すべきは、AEPO患者の66%がアレルギー歴を報告していることである。これは、この疾患の別名である「妊娠性アナフィラクトイド症候群」と一致しており、一般人口におけるアトピーの発生率を上回っている。さらに、AEPOの影響を受ける妊娠の8%は体外受精によるものであり、体外受精のベースライン発生率を上回っている。

胎盤異常（PAS）はPEと最も密接に関連する病態であり、PEのリスクは10倍高くなります[ 9 ]。PASの重症度はPEの発症率の高さと相関しています。羊水と胎児成分が母体循環に入ると、激しい肺血管収縮と気管支収縮が起こります。これらの影響は、物理的な閉塞だけでなく、主に異物に反応する炎症性サイトカインの放出によって生じます。これらのメディエーターは凝固および線溶経路を活性化し、DICの発症につながります。

病因

羊水塞栓症は、胎盤と羊膜の境界が破綻し、羊水や胎児由来成分（毛髪、胎便、皮膚細胞、腸粘液など）が母体循環に流入することを特徴とします。肺循環における扁平上皮細胞の存在は、もはやEFEの唯一の診断的特徴ではなく、臨床像が決定的な役割を果たすことに留意することが重要です。[ 10 ]、[ 11 ]、[ 12 ]

羊水および胎児性物質の侵入に伴い、凝血促進作用を持つ組織因子が産生されます。ヒスタミン、エンドセリン、ロイコトリエンの活性化は生理学的変化を引き起こし、心血管虚脱につながります。[ 13 ] 侵入口としては、胎盤部位、頸静脈、子宮外科切開などが考えられます。肺動脈系に侵入すると、病的な母体アナフィラクトイド免疫反応が誘発され、炎症性メディエーターが放出されます。

初期段階では、一過性の激しい肺血管収縮が起こり、気管支痙攣を伴う可能性があります。これにより、急性肺動脈閉塞、右室および右房の拡大、そして顕著な三尖弁逆流が起こります。その後、低酸素症と右室不全が発生します。母体の血行動態不安定を伴わず、出血成分とDICのみを呈する、よりまれなタイプのEOVが報告されています。

右室拡大に続いて、低酸素症または冠動脈痙攣による心筋虚血により、左室機能が著しく低下します。この心室拡大は、心室中隔の左室への突出を引き起こし、閉塞および収縮不全を引き起こします。その結果、肺動脈圧が上昇し、心拍出量が減少します。心室細動、心静止、脈拍消失などの不整脈が報告されています。したがって、この重篤な病態から生存した患者は、低酸素性脳損傷または多臓器不全を経験する可能性があります。[ 14 ]

突然の心血管虚脱は、低酸素血症および低血圧によって引き起こされます。羊水および胎児成分の導入は、血小板活性化因子、組織壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン6、インターロイキン1、ホスホリパーゼA2、エンドセリン、プラスミノーゲン活性化因子、トロンボプラスチン、補体因子などの炎症メディエーターの活性化を誘発します。これらの活性化は凝固カスケードおよび線溶系を開始させ、線溶型のDICを引き起こします。母体循環中の羊水は血小板因子IIIを活性化し、血小板凝集と凝固因子Xaの活性化を引き起こします。羊水および胎児成分が子宮に侵入し、重度の子宮弛緩および出血の悪化を引き起こす可能性があります。凝固経路と線溶経路の異常な活性化が重なり、重度の凝固障害を引き起こします。これはEOV患者の約80%に認められます。凝固因子の減少は、心肺機能不全の発症と同時に起こる場合もあれば、遅延して起こる場合もあります。出血は重度で持続し、致死的となる場合もあります。

EOVで死亡した女性の剖検では、肺水腫、肺への羊水塞栓症、肺胞出血が明らかになっています。さらに、心筋梗塞、急性尿細管壊死による急性腎不全、脳梗塞などの所見が見られる場合もあります。

組織病理学

肺水腫の有病率

• 肺水腫は、EOV で死亡した人の死後検査の 70% に共通する特徴です。
• この状態は、EOV の場合にその重要性を強調する主要な病理学的特徴を表しています。

羊水物質の顕微鏡的存在

• 羊水物質は肺に存在しますが、そのサイズが小さいため顕微鏡で識別することが難しい場合があります。
• 組織学的検査ではこれらの小さな粒子が必ずしも検出されるとは限らず、認識不足につながる可能性がある。[ 15 ]

肺胞出血

• 肺水腫に関連して、肺胞出血は AFE に罹患した人の肺でよく見られる組織学的所見です。
• 肺胞出血の観察は、この病態に関連する病理学的変化に新たな層を追加します。

これらの臨床的真珠は、EOV の複雑な病理学的側面に光を当て、この困難な産科的緊急事態の診断と理解において肉眼的および顕微鏡的所見を考慮することの重要性を強調しています。

症状 羊水塞栓症

EOV を経験している患者の病歴や現在の健康データから、高齢出産、多胎妊娠、胎盤の問題 (癒着胎盤、胎盤早期剥離、前置胎盤)、妊娠中毒症、妊娠糖尿病、羊水過多症、羊水穿刺、羊水注入の使用、羊水切開、頸管裂傷、または妊娠中の子宮に対する手術などの要因が明らかになる場合があります。典型的なシナリオでは、後期陣痛中の女性が突然、低血圧を伴う急性呼吸困難を発症します。その他の症状の前に、興奮、不安、精神状態の変化、または切迫した破滅感などの兆候が現れる場合があります。発作が起こり、心停止に至り、続いて DIC に関連する大量出血が起こり、最終的に死亡に至る場合が多く、発症後 1 時間以内に死亡します。統計によると、EOV の女性の 53% は分娩中または分娩直前に現れ、残りは分娩後平均 19 分後に現れます。

羊水塞栓症では通常、心停止を呈しますが、その他の症状として呼吸虚脱や播種性血管内凝固症候群などがあります。多くの患者は意識を失い、一部はおそらく脳低酸素症による発作（10～50%）を示すことがあります。身体検査では、通常、患者は重度の低酸素血症、低血圧、チアノーゼを特徴とする心血管虚脱状態にあることが明らかになります。羊水塞栓症の典型的な三徴は、低酸素症、低血圧、および凝固障害で、体温は正常です。眼底検査では、網膜動脈に微細な気泡が認められることがあります。頻呼吸がみられる場合があり、多くの場合、三尖弁逆流の特徴的な全収縮期高音雑音を伴います。この雑音は、胸骨左縁下部で最も大きく、胸骨右縁に放散します。出血量は大量から微量まで様々であり、子宮弛緩（83%）によって出血が悪化します。初期出血は通常膣から起こりますが、手術切開部から起こることもあります。本格的なDICは約83%の患者に発生します。息切れや興奮などの警告症状が、心血管虚脱に先行して現れることがあります。[ 16 ]

合併症とその結果

羊水塞栓症の生存者は、次のようないくつかの深刻な合併症を経験する可能性があります。

• 腎不全。
• 心不全。
• 成人では呼吸不全につながる長期の呼吸不全。
• 心筋梗塞。
• 不整脈。
• 心筋症。
• 慢性心不全。
• 左室収縮不全。
• 長期の凝固障害。
• 呼吸不全（長期）。
• 長期にわたる気管支けいれん。
• 肝不全。
• 心原性肺水腫。
• 痙攣。
• 無酸素性脳症。
• さまざまな認知障害または神経障害。

母体AFE中に緊急出産した乳児は、低酸素性虚血性脳症（HIE）を発症するリスクが高くなります。HIEはしばしば重度の認知障害を引き起こし、慢性てんかん、運動障害、発達遅延といった症状が現れることがあります。[ 17 ]

診断 羊水塞栓症

羊水塞栓症の診断は、その特徴に合致する臨床シナリオの発生後の除外基準に基づいて行われる。[ 18 ] AFEに対する信頼性が高く決定的な検査がないため、本質的には臨床診断である。AFEは、活動性陣痛、膜破裂、経膣分娩、帝王切開などの産後事象の後に突然の呼吸困難、不快感、低血圧、心血管虚脱、凝固障害が発生した場合に疑われる。AFEは、誘発分娩および外科的妊娠中絶の両方における選択的妊娠中絶中または妊娠中絶後にも観察されている。初期評価は通常、積極的心肺蘇生中に行われ、2つの主要な全身的不全、すなわち血行動態不全と血液学的不全に重点が置かれる。

経胸壁心エコー検査（TTE）または経食道心エコー検査（TEE）は、可能であれば診断において重要な役割を果たします。患者の状態が安定している場合は、TEEが推奨されます。TTEにおける重要な心エコー所見には、右室拡大、心室運動低下、心房緊張、三尖弁逆流、右房拡大などがあります。拡大した右室または右房には、早期の心血栓が認められる場合があります。TTEの特徴的な所見は、左室への心室中隔偏位であり、その結果、左室閉塞と「D」字型の収縮不全が生じます。

緊急血液型判定および交差適合試験、全血球算定、包括的代謝パネル、そして血小板数、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、出血時間、フィブリノーゲン、Dダイマー、フィブリン分解産物（FDP）を含む凝固検査のために、直ちに採血が必要です。国際血栓止血学会（ISTH）は、血小板数、国際中和比（INR）、フィブリノーゲン値に基づいて妊娠中のDICの有無を判断するための正式なスコアリングシステムを提供しています。スコアが3を超える場合、妊娠中のDICの存在を示します。[ 19 ]

AFEの診断基準を明確に定めることは、決定的な検査が存在しないことから困難を極めてきました。AFEを定義するための様々な国際基準が確立されています。米国母体胎児医学会（SMFM）は、2016年に羊水塞栓症財団とのコンセンサスシンポジウムを経て、客観的な基準を策定しました。この基準には、以下の状態の存在が含まれます。

1. 突然の心肺機能不全または低酸素症（SpO2 <90%）を伴う低血圧（収縮期血圧 <90 mmHg）。
2. ISTH によって定義された重度の出血または DIC。
3. 症状は分娩中または胎盤娩出後（または30分後まで）に発生します。
4. 観察された所見について発熱やその他の説明がないこと[ 20 ]

SMFMは、妊娠中絶など、これらのパラメータから外れるケースが存在する可能性があることを認識しています。SMFMの主な目的は、研究報告のための標準化された基準を確立することであると説明しています。SMFMの基準は多くの例外的なケースをカバーしている可能性があることを認識しつつも、そのようなケースを最小限に抑えたいと考えています。EOVに関連する重要な臨床所見には、凝固障害、肺高血圧症、神経症状などがあります。一部の著者は、上記の定義を修正し、発作、興奮、不安、死期の切迫感、錯乱、失神などの警告サインを含めることを提案しています。SMFMが提案する診断基準は、将来の大規模前向きコホート研究でさらに検証されることが推奨されています。

差動診断

EOV の鑑別診断には、産科的、非産科的および麻酔性の病因が含まれます。

• アナフィラキシー。
• 大動脈解離。
• コレステロール塞栓症。
• 心筋梗塞。
• 肺塞栓症。
• 敗血症性ショック。
• 空気塞栓症。
• 子癇のけいれんと昏睡。
• 局所麻酔薬に対する毒性反応によるけいれん。
• 胃内容物の吸引。
• 産科患者の出血性ショック。

羊水塞栓症と肺動脈小枝血栓塞栓症の鑑別診断

症状	羊水塞栓症	小枝のPE
頻脈	短期	長持ちする
彩度の低下	短期	長持ちする
呼吸困難	短期	長持ちする
気道内圧の上昇	短期	長持ちする
凝固時間	拡張	短縮
右心負荷の心電図所見	短期	長持ちする
中心静脈圧の上昇	短期	長持ちする

処理 羊水塞栓症

子宮外妊娠（EOV）を予防するためには、圧迫下でのカテーテル挿入や膜破裂などの処置中に子宮外傷を避ける必要があります。帝王切開中の胎盤切開も可能な限り避けるべきです。最も一般的な素因の一つは、自然に起こりうる激しい陣痛であると考えられているため、過度に強く頻繁な子宮収縮は、静脈内βアドレナリン作動薬または硫酸マグネシウムによって抑制する必要があります。さらに、子宮の過度の強直性収縮を引き起こす可能性のある抗凝固薬は、正しく慎重に使用する必要があります。

EOVの管理において重要な要素は、早期発見、迅速な蘇生、そして胎児の娩出です。EOVの早期発見は、良好な転帰を得るために不可欠です。管理は主に支持療法と蘇生療法です。

一般 [ 21 ]

• バイタルサインの維持。初期の目標は、低酸素症および低血圧症の是正を含む母体の血行動態不安定性の迅速な是正であり、さらなる低酸素症およびそれに続く末端臓器不全を予防します。
• できるだけ早く、気管挿管と陽圧換気による 100% O2 投与による酸素化と気道管理を達成する必要があり_ます。
• 低血圧および血行動態不安定性に対処するには、輸液療法が不可欠です。低血圧の治療には、等張晶質液およびコロイド液の迅速な輸液による前負荷の最適化が含まれます。どちらの薬剤も出血中の血液量を回復させることができますが、酸素運搬能力を回復させるには赤血球輸血が必要です。
• 経胸壁または経食道心エコー検査は、左室充満度を評価しながら輸液療法の指針となる可能性がある。動脈ラインおよび肺動脈カテーテルも治療の指針となる可能性がある。難治性低血圧には昇圧薬療法が適応となる。
• 凝固障害の改善。新鮮凍結血漿（FFP）、血小板、クリオプレシピテートなどの血液および血液製剤は、急性心不全（AFE）の蘇生段階の早期に投与できるよう準備しておく必要があります。血小板数が20,000/μL未満の場合、または出血が発生して血小板数が20,000～50,000/μLの場合は、1～3単位/10kg/日の血小板輸血を実施してください。
• PTを正常化するためにFFPを投与します。
• フィブリノーゲン値が100 mg/dL未満の場合は、クリオプレシピテートを投与します。クリオプレシピテート1単位ごとにフィブリノーゲン値は10 mg/dL上昇します。
• 正確な血圧モニタリングと頻繁な血液採取のための動脈カテーテル挿入も検討する必要があります。

薬理学的[ 22 ]、[ 23 ]

EOVでは、通常、様々な程度の昇圧薬と強心薬による補助が必要になります。昇圧薬の注入とモニタリングのために中心静脈路を確保する必要があります。昇圧薬の選択は臨床状況によって異なります。

• エピネフリンは、αアドレナリンの血管収縮作用に加えて、他のアナフィラキシー様反応にも使用されるため、第一選択薬となる場合があります。
• 純粋な α-1 作動薬であるフェニレフリンは、全身血管拡張がこの時点で最も顕著な循環障害であるため、AFE 治療の初期段階では優れた選択肢となることがよくあります。
• ドーパミンやノルエピネフリンなどの変力作用サポートは、心臓機能を改善する追加のβアドレナリン作用があるため理想的である可能性があります。
• バソプレシンは、主治療薬として、あるいは他の強心薬療法の補助として用いることができ、特に低用量においては肺血管の血管収縮を抑制するという利点がある。右室不全の場合は、ミルリノンなどのホスホジエステラーゼ阻害薬の使用を考慮するべきである。[ 24 ]
• ジゴキシン：心筋と伝導系に直接作用します。ジゴキシンは、収縮期収縮の力と速度の増加、心拍数の低下、房室結節を通る伝導速度の低下を引き起こします。
• ヒドロコルチゾン: EOS はアナフィラキシー反応に似ているため、免疫反応を媒介するステロイドが推奨されます。
• オキシトシン：最も一般的に使用される子宮収縮薬。多形核白血球の遊走を阻害し、毛細血管透過性亢進を逆転させることで炎症を軽減します。
• メチルエルゴノビン（メテルギン）：子宮の平滑筋に直接作用し、持続的な強直性子宮収縮作用を引き起こし、子宮出血を軽減します。
• カルボプロストトロメタミン: F2-アルファ (ジノプロスト) に似たプロスタグランジンですが、作用持続時間が長く、子宮筋収縮を引き起こして胎盤部位の止血を引き起こし、産後出血を軽減します。
• 組換え第VIIa因子（rfVIIa）の使用が成功したという報告があるが[ 25 ]、これも大規模な血管内血栓症と関連している。
• アプロチニンは EOV での出血を軽減するのにも効果的です。
• アミノカプロン酸やトラネキサム酸などの他の抗線溶薬も産科出血や月経過多の治療に用いられることが報告されており、EOV 中にも考慮されることがあります。

胎児が子宮内に留まっている場合、子宮の左偏位は蘇生処置において極めて重要です。母体心血管停止から5分以内に帝王切開を緊急に実施すれば、新生児の神経学的回復と母体全体の転帰が改善されることが報告されています。分娩中の大動脈下大静脈の圧迫を軽減することでも、母体蘇生処置の効果は高まります。

最近、交換輸血、体外式膜型人工肺（ECMO）、人工心肺、右室補助装置、子宮動脈塞栓術、ECMO併用大動脈内バルーンポンプ療法など、AFEの治療における新たなアプローチによる成功例が報告されています。持続血液濾過、血液濾過と組み合わせた細胞回収、血清プロテアーゼ阻害剤なども、文献で推奨されている治療法です。[ 26 ]

持続性子宮出血の患者では、出血量を抑えるために子宮摘出が必要となる場合があります。rfVIIは、EOV（子宮頸がん）に伴う出血の治療薬としても報告されていますが、最近の症例報告のレビューでは予後不良が示されたため、慎重に使用する必要があります。エアロゾル化プロスタサイクリンと吸入一酸化窒素（NO）はどちらも直接的な肺血管拡張薬として作用し、EOVにおける急性肺血管収縮の治療に効果的に使用されています。

EOVの治療にヘパリンを試した医師は少ないものの、その使用については依然として議論が続いています。この議論は、EOV患者においてDICと塞栓症の両方が報告されていることに起因しています。[ 27 ] ヘパリンに加えて、アスピリンもいくつかの動物実験で試されました。ヘパリン予防法では血小板数が維持されましたが、アスピリン予防法では維持されませんでした。その結果、アスピリンは効果的な予防薬ではないと結論付けられました。[ 28 ]

予測

EOV後の生存率は、症候群の早期発見と即時かつ早期の蘇生措置により大幅に改善しました。これまでに、患者の50％が発症後1時間以内に死亡し、約3分の2が5時間以内に死亡し、生存者の間で重度かつ不可逆的な神経学的損傷の発生率が高いことが報告されています。死亡率は低下しているものの、重篤な後遺症を伴う罹患率は依然として高いままです。神経学的障害に加えて、急性乏尿性または非乏尿性腎不全、左室機能不全を伴う心不全、心原性肺水腫、不整脈、心筋虚血または心筋梗塞が報告されています。その他の報告された後遺症には、非心原性肺水腫を伴う呼吸不全と難治性気管支痙攣があります：[ 29 ]、[ 30 ]

• EOV 後の予後は非常に悪く、ほとんどの女性は生存できません。
• 患者が塞栓症を乗り越えた場合、生存者のほとんどは神経学的欠損を経験します。
• 乳児の生存率は70%です。子どもの神経学的状態は、妊娠終了から出産までの経過時間に直接関係しています。
• 再発のリスクは不明です。その後の妊娠は成功したとの報告があります。

AFEの病態生理学的プロセスは未だ解明されていないものの、臨床的にAFEが疑われる患者に対して早期かつ積極的な治療（即時帝王切開を含む）を行うことで、胎児と母体の蘇生率が向上し、生存率も高まることは明らかである。母親の突発性心肺不安定症の鑑別診断においては常にAFEを考慮することが重要であり、DICや出血がない場合でもAFEの診断を除外するわけではないことを覚えておく必要がある。亜鉛コプロポルフィリン、STN抗原、補体C3およびC4などの血清診断検査に関するさらなる研究が必要である。AFE急性期の重症肺高血圧症の治療にはNOなどの選択的肺血管拡張薬、従来の治療に反応しない重症DICの治療にはrfVIIaが有望である。[ 31 ]

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